24 K 678/06

Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens. T a t b e s t a n d Die Klägerin ist Inhaberin einer Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG für das Arzneimittel "W. E. ". Nunmehr beanspruchtes Anwendungsgebiet ist die "Chronisch - vernöse Insuffizienz und ihre Folgezustände (einschließlich Abflussstörungen, wie Ödeme, Haut- und Gewebsveränderungen)". Wirksame Bestandteile sind Cumarin (15,0 mg) und Troxerutin (90 mg). Am 26. Juni 1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel an, am 27. April 1990 wurde Kurz- und am 9. August 1993 Langantrag gestellt. Am 15. Januar 2001 reichte die Klägerin die Erkenntnismaterialien nach § 105 Abs. 4a AMG ein. Mit Mängelschreiben vom 8. Dezember 2003 teilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin mit, dass beabsichtigt sei die Nachzulassung zu versagen. Es bestünden pharmakologisch - toxikologische Mängel. Auch enthalte das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil und es fehle eine ausführliche Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zu Beurteilung des Arzneimittels leiste. Weiter sei die klinische Dokumentation mangelhaft. Für die wissenschaftliche Beurteilung der Indikation der chronisch-venösen Insuffizienz (CVI) seien die Prüfkriterien der letzten Konsensus - Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Angiologie sowie der Deutschen bzw. Schweizerischen Gesellschaft für Phlebologie und der Arbeitsgemeinschaft Phlebologie der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie aus dem Jahr 2000 (Prüfleitlinien) heranzuziehen. Diesen Prüfleitlinien genügten die vorgelegten Studien nicht: Protokoll-Nr. SB-LOT 0000: Die Studie sei nicht geeignet, eine Wirksamkeit zu belegen. So werde in den Prüfleitlinien eine Klassifizierung der einzuschließenden Patienten nach der CEAP - Klassifikation empfohlen, der Prüfplan schreibe hingegen eine CVI Grad II nach Widmer oder eine CVI Grad II nach Widmer mit Ulcus cruris Anamnese und/oder derzeit bestehenden Ulcus cruris vor. Auch verlangten die Prüfleitlinien als Einschlusskriterium ein klinisch manifestes Beinödem für mindestens 6 Monate, während in der Studie allein eine Stabilität des ödematösen Zustandes seit mindestens vier Wochen als Einschlusskriterium genannt werde. Weiter sähen die Prüfleitlinien aus gutem Grunde eine 14-tägige Run-in-Phase vor, wenn es, wie im hier vorliegendem Fall, um die Ödemprävention geht; dieses Kriterium sei teilweise nicht gewahrt worden. Auch sei das in den Prüfleitlinien geforderte steady state bezüglich der Verdrängungs-Plethysmographie nicht nachgewiesen worden. Gefordert werde eine maximal 10%ige Veränderung des Unterschenkelvolumens gemessen in 3-Tages-Intervallen. Zwar zeige die Studie, dass das Unterschenkelvolumen in der Verum-Gruppe nach Absetzen der Kompression signifikant geringer zugenommen habe als in der Placebo-Gruppe. Eine klinische Wirksamkeit daraus abzuleiten sei jedoch verfehlt. In den Prüfleitlinien werde klar festgehalten, dass statistisch signifikante Veränderungen des Volumens von 30 - 60 ml, wie man sie in individuellen Behandlungsstudien sehe, nicht als bindend bezüglich der klinischen Relevanz angesehen werden könnten. Die Prüfleitlinien wiesen deshalb explizit darauf hin, dass zusätzlich zu den gemessenen Veränderungen des Unterschenkelvolumens eine Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen werden müsse und dass dafür validierte Fragebögen Verwendung finden müssten. Der für die positive Wirksamkeitsbeurteilung seitens des pharmazeutischen Unternehmers angeführte Beschwerdescore sei hingegen ist nicht evaluiert. Der ebenfalls verwendeten EuroQuol-Fragebogen sei zwar evaluiert. Dieser weise aber sowohl in der intention to treat Analyse als auch in der valid case Analyse keine relevanten Therapieunterschiede auf. Damit sei es nicht gelungen zu belegen, dass die im Vergleich zu Placebo geringere Volumenzunahme mit einer Verbesserung der Lebensqualität korreliert habe. Protokoll Nr. SB-LOT 0000: Die Studie sei lediglich auf 60 Patienten angelegt gewesen. Auch sei das Ergebnis der Studie negativ, weil die Abnahme des Beinvolumens mit p=0,0698 nicht signifikant gewesen sei; die Reduktion des Beinvolumens von 33 ml sei nach heutiger Expertenmeinung klinisch nicht relevant. Auch sei die Diagnose der CVI nicht objektiviert worden und die Medikationsdauer sei mit 4 Wochen zu kurz gewesen. Die obligatorische Messung der Lebensqualität sei nicht erfolgt. Blume (1987): Diese Studie sei lediglich an 44 Patienten im Stadium II durchgeführt worden, in der Placebo-Gruppe sei niedrig dosiertes Verum gespritzt worden. In der Verum-Gruppe fänden sich nur bei 9 Patienten, in der Placebo-Gruppe aber bei 15 Patienten trophische Hautveränderungen, so dass die Placebo-Gruppe eine schlechtere Ausgangslage gehabt habe. Blume und Wüstenberg (1996): Auch in dieser Studie sei der Kontrollgruppe Verum gespritzt worden. Weitere Mängel der Studie seien, dass sie nicht nach GCP-Richtlinien durchgeführt worden sei, dass die Behandlungszeit viel zu kurz gewesen sei, dass die bildgebende Diagnostik kein Einschlusskriterium gewesen sei, dass keine Verdrängungsvolumen-Plethysmographie durchgeführt worden und dass keine Lebensqualitätsmessung erfolgt sei. Hoffmann, Day und Stammwitz (1989): Diese Studie sei nicht nach GCP-Kriterien durchgeführt worden und entspreche nicht ansatzweise den Prüfleitlinien. Biland (nicht publiziert): Statt geplanter 60 Patienten hätten nur 52 Patienten an der Studie teilgenommen. Es seien auf die W. -Gruppe 31 Patienten entfallen und auf die Kontroll-Gruppe 21 Patienten. Die Umfangsmessungen zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, wie auch die Venenverschlussplethysmographie und der ärztlicherseits eingeschätzte Therapieerfolg. 7. Blume et al (1988) und Berson und Geiser (1980): Diese Studien seien schon deshalb nicht weiter bewertet worden, weil es sich nicht um doppelblinde Placebo-kontrollierte Studien handele. Am 9. Dezember 2004 übersendete die Klägerin ihr Antwortschreiben. Dieses bestand im Wesentlichen aus einem Anschreiben, das auf eine beigefügte fachliche Stellungnahme verwies. In der der fachlichen Stellungnahme wurde ausgeführt, dass hinsichtlich der Kombinationsbegründung ein synergistisches Wirkprinzip postuliert werde. Der Wirkmechanismus der Inhaltsstoffe sei nicht abschließend geklärt. Die vorgelegten pharmakologischen Untersuchungen wiesen jedoch deutlich auf endothelprotektive, ödemhemmende und antiphlogistische Wirkungen hin und zeigten, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Neben den synergistisch-additiv agierenden Wirkstoffen gehe aus einer gerade zur Publikation angenommen experimentellen Arbeit hervor, dass das Troxerutin vor einer möglichen Lipid-Peroxydation der Leber durch das Cumarin schütze. Dies deute darauf hin, dass dieser Bestandteil auch einen positiven Beitrag zur Beurteilung der Arzneimittel - Sicherheit leiste und so die Sinnhaftigkeit der fixen Kombination unterstütze. Auch sei die Wirksamkeit von "W. E. " sehr wohl hinreichend belegt; diesbezüglich wird auf die fachliche Stellungnahme Bezug genommen. Mit Bescheid vom 28. Dezember 2005 lehnt das BfArM den Nachzulassungsantrag ab. "W. E. " enthalte Cumarin, Cumarin habe sich in der Vergangenheit in verschiedenen tierexperimentellen Modellen als hepatoxisch/kanzerogen erwiesen. Am 27. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben. Zur Begründung wird u.a. vorgetragen, dass die Klage schon deshalb begründet sei, da der versagende Bescheid aus formalen Gründen rechtswidrig sei. Denn der Bescheid stelle auf Gründe zu hepatoxischen bzw. kanzerogenen Fragen ab, die nicht Gegenstand der Mängelrüge gewesen seien. Der versagende Bescheid sei aber auch aus materiellen Gründen rechtswidrig. Der Versagungsgrund der fehlenden Kombinationsbegründung greife nicht. Diesbezüglich werde ein synergistisch/additives Wirkprinzip postuliert. Der Wirkmechanismus beider Inhaltsstoffe sei nicht abschließend geklärt. Die vorgelegten umfangreichen pharmakologischen Untersuchungen wiesen deutlich auf endothelprotektive, ödemhemmende und antiphlogistische Wirkungen hin und zeigten, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Diesbezüglich werde auf die ausführliche Kombinationsbegründung in Anlage 3 des Schriftsatzes vom 30. Juli 2008 Bezug genommen. Auch sei die Wirksamkeit von W. E. hinreichend nachgewiesen. Generell sei zu beachten, dass zu dem Zeitpunkt, in dem die Studien durchgeführt worden seien, die Prüfleitlinien noch gar nicht in der Welt gewesen seien. Auch sei darauf hinzuweisen, dass es sich bei den Prüfleitlinien eben nur um "Leitlinien" handele, die nur für Standard - Situationen Geltung beanspruchten und der ständigen Überprüfung auf dem Boden des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes und der Praktikabilität bedürften. Auf eine "akribische" Einhaltung der Leitlinien könne es nicht ankommen. Auch entsprächen einige der vorgelegten Studien den Intentionen der Prüfleitlinien. Schließlich liege insgesamt umfangreiches klinisches Erkenntnismaterial vor, dass einen Erkenntnisgewinn zur Wirksamkeit vermittele. Protokoll-Nr. SB-LOT 0000: Generell sei zu berücksichtigen, dass bei Fertigstellung dieser Studie 1999 die Prüfleitlinien noch nicht in der Welt gewesen seien. Vielmehr sei die Studie parallel zur Erstellung der Prüfleitlinien gefertigt worden, der damalige Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse sei vollumfänglich berücksichtigt worden. Einzelnen Abweichungen von den Prüfleitlinien rechtfertigten daher keine Verwerfung der Studie. Dass bei der Klassifizierung der einzuschließenden Patienten nicht nach der CEAP - Klassifikation vorgegangen worden sei, sei unerheblich. Denn der klinische Teil der CEAP - Klassifikation sei zumindest in Teilen mit der Widmer - Klassifikation kompatibel. Zum Zeitpunkt der Studienplanung bzw. Durchführung sei die CEAP - Klassifikation weder weit verbreitet noch allgemein akzeptiert worden. Auch verlangten die Prüfleitlinien als Einschlusskriterium zwar ein klinisch manifestes Beinödem für mindestens 6 Monate. Dieses Kriterium sei nicht erfüllt worden, gleichwohl seien aber in der Sache keine Patienten aufgenommen worden, bei denen nur kurzfristig oder schwankend Ödeme aufgetreten seien. Denn sowohl am Anfang als auch am Ende der Studie sei darauf geachtet worden, dass ein Ödem (noch) vorliege. Weiter sähen die Prüfleitlinien zwar eine 14-tägige Run-in-Phase vor, wenn es, wie in hier vorliegendem Fall, um eine Ödemprävention gehe. Jedoch sei festgestellt worden, dass dies die Studiendurchführung behindere, da die Patienten eine sofortige Behandlung begehrten. Deshalb sei in einem Amendment entschieden worden auf die run-in Phase bei nicht vorbehandelten Patienten zu verzichten, falls der Patient eine umgehende Behandlung verlange. Auch sei richtig, dass das in den Prüfleitlinien geforderte steady - state nicht nachgewiesen worden sei. Der Verzicht auf den steady - state habe jedoch die Praxisnähe der Studienergebnisse und deren Übertragbarkeit in den medizinischen Alltag verbessert. Die steady - state Anforderung diene dazu die Trennschärfe des Experiments zu verbessern. Diese Trennschäfte sei in der Studie durch eine anamnestische Abfrage herbeigeführt worden. Schließlich sei unbestritten, dass neben objektiven Veränderungen die Beschwerden der Patienten für die Beurteilung der klinischen Relevanz von hoher Bedeutung seien. Zum Zeitpunkt der Studienplanung habe es im deutschsprachigen Raum jedoch erst einen nicht veröffentlichten CVI - Lebensqualität Fragebogen gegeben, der noch nicht validiert gewesen sei. Deshalb sei damals entschieden worden, das Thema Lebensqualität über ein anerkanntes biometrische Modell zu prüfen. Darin seien sowohl allgemeine Aspekte der Lebensqualität als auch krankheitsspezifische Beschwerdescores untersucht worden. So hätten auch CVI - spezifische Krankheitsbeschwerden erfasst werden können (müde Beine, schwere Beine, Spannungsgefühl, Schwellungsgefühl, schmerzende Beine, Kribbeln, Juckreiz, Fußsohlenbrennen). Für alle Symptome - mit Ausnahme von Kribbeln - hätten signifikante Unterschiede zugunsten von W. E. bestanden. Die fehlende Validierung möge dadurch aufgewogen werden, dass die Wirksamkeit in allen wesentlichen Zielparametern konfirmatorisch bewiesen worden sei. Außerdem sei mittels Patienten - Tagebuch der Studienverlauf erfasst worden. Protokoll Nr. SB-LOT 0000: Diese Studie genüge zwar nicht den Prüfleitlinien. Gleichwohl liefere die Studie einen zusätzlichen Erkenntnisgewinn. Auch sei das Ergebnis dieser Studie nur deshalb negativ, weil es zu einem gravierenden Dokumentationsfehler bei nur einem Patienten gekommen sei. Blume (1987): Zwar halte die Studie nicht alle heutigen Maßstäbe an Prospektivität und Konformität stand. Gleichwohl würden ihre wesentlichen Resultate durch die Studien SB-LOT 0000 und SB- LOT 0000 bestätigt. Blume und Wüstenberg (1996) und Hoffmann, Day und Stammwitz (1989): Diese Studien seien zu einem Zeitpunkt gefertigt worden, als GCP - Richtlinien in Deutschland kein Standard und CVI - Leitlinien noch nicht einmal im Ansatz vorhanden gewesen seien. Nichtsdestotrotz seien in diesen Studien deutliche Hinweise sowohl objektiver als auch subjektiver Art zur Wirksamkeit von W. E. aufgezeigt worden. Biland (nicht publiziert): Zwar habe die Studie hinsichtlich der Wirksamkeitskriterien Umfangsmessungen, Venenverschluss-Plethysmographie und Therapieurteil keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen aufgezeigt. Der Gruppenvergleich bezüglich der Differenzen des Beschwerdeindex sei jedoch zugunsten von W. -E. ausgefallen. Die Klägerin hat zunächst beantragt, den Bescheid der Beklagten vom 28. Dezember 2005 aufzuheben. Die Klägerin beantragt nunmehr, die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittelrechts vom 28. Dezember 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels W. E. unter Beachtung der Rechtsverfassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Die Beklagte beantragt, die Klage abzuweisen. Die Erteilung der Nachzulassung sei im Ergebnis zu Recht versagt worden. Zwar stelle der Versagungsbescheid auf hepatotoxische/kanzerogene Argumente ab, die im Mängelbericht nicht ausdrücklich erwähnt worden seien. Nach § 46 VwVfG könne die Aufhebung eines Verwaltungsakts aber nicht allein deshalb beansprucht werden, weil er unter Verletzung von Vorschriften über das Verfahren zustande gekommen sei, wenn offensichtlich sei, dass die Verletzung die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst habe. So liege es hier. Die Nachzulassung sei - wie schon in dem Mängelbescheid gerügt - u.a. deshalb zu versagen, da keine hinreichende Kombinationsbegründung vorgelegt und da die Wirksamkeit von W. E. nicht hinreichend belegt worden sei. Eine hinreichende Kombinationsbegründung sei nicht vorgelegt worden. Trotz langjähriger pharmakologischer Bemühungen und einer Vielzahl von Untersuchungen fehle bis heute ein schlüssiges Konzept zum Wirkmechanismus. Darüber hinaus seien Synergieeffekte für Troxerutin und Cumarin im Hinblick auf die Wirksamkeit, die für eine Kombinationsbegründung essentiell sei, nicht belegt. Es werde nicht bestritten, dass unter Troxerutin Veränderungen einzelner isoliert betrachteter Parameter in hochartifiziellen Systemen beobachtet worden sind, aber bis heute stehe eine schlüssige Bewertung dieser Paraphänomene insbesondere im Pathomechanismus der CVI aus. Der in der Antwort auf die Mängelrüge postulierte protektive Effekt von Cumarin im Hinblick auf die hepatische Lipidperoxidation von Troxerutin sei im Hinblick auf den fehlenden Nachweis eines klaren Wirkmechanismus für Troxerutin fraglich, insbesondere wenn eine solche "Protektion" durch potentiell schwerwiegend toxische Bestandteile erzielt werden solle. Auch belege das vorgelegte klinische Studienmaterial nicht die beantragte Indikation. Generell bestünden Zweifel an der Wirksamkeit von Arzneimitteln, die das Anwendungsgebiet der CVI beanspruchten. Diese Zweifel seien der Anlass gewesen eine guideline zu entwickeln. Um GCP-konforme Wirksamkeitsnachweise zu erzielen, sei auf eine akribische Einhaltung der Leitlinienkriterien zu achten. Hier habe die Klägerin aber lediglich eine Studie für die beanspruchte Indikation nach GCP-Kriterien vorgelegt. Deren Ergebnisse belegten indes keine klinisch relevante Wirksamkeit für die beantragte Indikation. Vielmehr weise die Studie SB-LOT 0000 zahlreiche Verstöße gegen die Prüfleitlinien auf, die als Qualitätsmaßstab den derzeitigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis in der Prüfung für die Indikation der CVI darstellten; insoweit werden die Gründe des Mängelschreibens wiederholt und vertieft. Auch die übrigen vorgelegten Studien bzw. Veröffentlichungen langten nicht hin, um eine Wirksamkeit zu belegen. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen. E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e Die Klage hat keinen Erfolg. Sie ist unzulässig und unbegründet. Die in der mündlichen Verhandlung erhobene Bescheidungsklage ist unzulässig, da verfristet (§ 74 Abs. 2 VwGO). Die - fristgerechte - Erhebung der Anfechtungsklage hilft der Klägerin nicht weiter, da mit dem Übergang von Anfechtungs- zu Bescheidungsklage ein "Mehr" begehrt wird. Auf dieses "Mehr" findet aber die Fristvorschrift des § 74 VwGO Anwendung. Siehe dazu z.B. Rennert, in: Eyermann, VwGO, 12. Aufl. 2006, § 74 Rn. 11 und § 91 Rn. 15; Funke - Kaiser, in: Bader/Funkte-Kaiser/Kunze/von Albedyll, VwGO, 4. Aufl. 2007, § 74 Rn 15; Schmid, in: Sodan/Ziekow, VwGO, 3. Aufl. 2010, § 91 Rn 14. Der hilfsweise - für den Fall der Unzulässigkeit der geänderten Klage - aufrecht erhaltene Anfechtungsantrag ist mangels eines schutzwürdiges Rechtsschutzbedürfnisses unzulässig. Ein Interesse daran, sich auf die isolierte Anfechtung des die Nachzulassung versagenden Bescheids zu beschränken, um so lediglich die fiktive Zulassung des Arzneimittels aufrecht zu erhalten, ist nicht schutzwürdig. Diesem Interesse stehen insbesondere die zahlreichen nachträglich in das Arzneimittelgesetz eingefügten Vorschriften (beispielsweise § 105 Abs. 3a Satz 1 1. Halbsatz, Abs. 5 Satz 1 und 3, Abs. 5b AMG) entgegen, in denen die Absicht des Gesetzgebers zum Ausdruck kommt, die arzneimittelrechtlichen Nachzulassungsverfahren zum Abschluss zu bringen und zu beschleunigen. Damit lässt es sich nicht vereinbaren, von der an sich statthaften und im Prüfungsumfang weitergehenden Verpflichtungsklage abzusehen. Zur hilfsweise Aufrechterhaltung des Altantrages bei Klageänderungen, die zu einer unzulässigen Klage führen z.B. OVG NRW, Urteil vom 14. September 1993 - 3 A 1693/92 - , NVwZ-RR 1994, 423. Zur Unzulässigkeit der isolierten Anfechtungsklage im arzneimittelrechtlichen Nachzulassungsverfahren OVG NRW, Beschlüsse vom 15. November 2005 - 13 B 649/05, 13 B 255/05, 13 B 780/05 - , PharmR 2006, 39, A & R 2006, 25 und juris. Das Begehren der Klägerin war auch nicht dahingehend auszudeuten, dass "in Wahrheit" ein Verpflichtungs- bzw. Bescheidungsantrag gestellt worden sei. Der Wortlaut und die Begründung des Schriftsatzes vom 27. Januar 2006 - der von dem im Arzneimittelrecht versierten Prozessbevollmächtigten der Klägerin verfasst wurde - sind eindeutig, es wurde allein die Aufhebung des Versagungsbescheides begehrt. Dies wird dadurch bestätigt, dass der Prozessbevollmächtigte die Stellung des isolierten Anfechtungsantrags nachdrücklich verteidigte, nachdem die Beklagte dessen Zulässigkeit gerügt hatte. Die Klage ist auch unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels W. E. unter Beachtung der Rechtsverfassung des Gerichts (vgl. § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO). Dabei kann dahinstehen, ob der Versagungsbescheid vom 28. Dezember 2005 möglicherweise deswegen rechtswidrig ist, da in ihm Gründe angeführt werden, die unter Umständen nicht Gegenstand des Mängelbeseitigungsverfahrens nach § 105 Abs. 5 AMG waren. Denn auch auf Fehler des Mängelbeseitigungsverfahrens findet die Vorschrift des § 46 VwVfG Anwendung. Danach kann die Aufhebung eines Verwaltungsaktes nicht beansprucht werden wenn zwar ein Verfahrensfehler vorliegt, in der Sache aber offensichtlich ist, dass die Verletzung die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat. Dabei ist eine "Offensichtlichkeit" in diesem Sinne bereits dann gegeben, wenn der angegriffene Verwaltungsakt ein gebundener Verwaltungsakt ist, der unter Zugrundelegung der gesetzlichen Vorschriften so hätte ergehen müssen. Zur Anwendung des § 46 VwVfG auf Fehler im Mängelbeseitigungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG und auf Bescheidungsbegehren OVG NRW, Beschluss vom 29. Mai 2007 - 13 A 5160/054 - , juris und Urteil vom 17. Mai 2009 - 13 A 228/08 - , PharmR 2009, 460. Zum Verständnis des Begriffs der "Offensichtlichkeit" bei gebundenen Verwaltungsakten z.B. BVerwG, Urteile vom 7. Oktober 1980 - 6 C 39.80 - , BVerwGE 61,45 und vom 3. Mai 1982 - 6 C 60.79 - , NVwZ 1982, 619. So liegt es hier, die Nachzulassung musste versagt werden. Nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. Satz 1 AMG ist die Nachzulassung zu versagen, wenn den rechtmäßig geltend gemachten Mängeln von Zulassungsunterlagen nicht innerhalb einer angemessenen Frist, höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen, abgeholfen wird. Hier war der Zulassungsantrag der Klägerin zum einen deshalb mangelhaft, da sie keine zureichende Kombinationsbegründung vorgelegt hatte. Zum anderen hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit hinsichtlich des in Anspruch genommenen Anwendungsgebiets nicht zureichend begründet. In keinem der beiden Fälle wurde der Mangel im Mängelbeseitigungsverfahren behoben. Zur Qualität von § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG als eigenständiger Versagungsgrund OVG NRW, Urteile vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 - und vom 23. Mai 2007 - 13A 328/04 - , beide juris. Die bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegte Kombinationsbegründung war mangelhaft. Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Danach verlangt das Gesetz keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese Begründung muss jedoch die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen einbeziehen und auf ihnen aufbauen. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils fehlt, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das BfArM die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist. Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 - , NVwZ-RR 2004, 180 und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 - , jeweils juris. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG verknüpft für den speziellen Fall der Kombinationspräparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der nicht oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit. Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, verlangt die Regelung die Rechtfertigung der konkreten Kombination nach Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Dabei sind bezüglich des positiven Beitrags eines Bestandteils keine geringeren Begründungsanforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats. Der pharmazeutische Unternehmer muss daher den Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparats ebenso begründen wie es § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels verlangt. Daraus wiederum folgt, dass das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch in Bezug auf die Kombinationsbegründung eine Aussagekraft haben muss, die in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 - , a.a.O.; OVG NRW, Beschlüsse vom 1. Juli 2009 - 13 A 2603/07 - ,vom 6. Juli 2009 - 13 A 2988/07 - und vom 29. Juli 2009 - 13 A 1639/07 - , jeweils juris. Hier hat die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist keine diesen Maßstäben genügende Kombinationsbegründung vorgelegt. Soweit sie ein "synergistisches Wirkprinzip postuliert" hat, wurde weder dargelegt, dass sowohl Cumarin als auch Troxerutin jeweils für sich genommen eine therapeutische Wirkung hinsichtlich des in Anspruch genommenen Anwendungsgebiets - CVI - zeitigten, noch wurde in den Blick genommen, warum gerade diese "synergistische" Kombination sinnvoll sein sollte (und warum nicht einer der beiden Wirkstoffe zu Erzielung des gewünschten Ergebnisses hinreichend sein sollte). Soweit die Klägerin hinsichtlich des Bestandteils Troxerutin darauf verwiesen hat, dass dieser vor einer möglichen Lipid-Peroxydation der Leber durch den anderen wirksamen Bestandteil Cumarin schütze, ist diese These nur durch Bezug auf eine Publikation - Adam et. al 2005 - begründet worden. Diese Studie ihrerseits stützt sich lediglich auf in - vivo Versuchen an Ratten, reicht also nicht hin, um mit hinreichender Deutlichkeit einen Beleg für die protektive Wirkung am Menschen zu begründen. Vor allem aber wird in dieser Studie hervorgehoben, "that these adverse effects caused by coumarin can be detected only in very high concentrations considerably above the regular therapeutical dosage". Für den Beleg von Wirkungen im Rahmen "normaler" Arzneimitteldosierungen ist die Studie daher von vornherein ungeeignet. Die Studie Siegers et al. 1998 ist eine bloße in - vitro Studie. Die von der Klägerin im Klagefahren vorgelegten Unterlagen sind präkludiert, § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG. Auch hat die Klägerin hinsichtlich des von ihr in Anspruch genommenen Anwendungsgebietes die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht zureichend begründet (§ 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Halbsatz AMG). Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Mit "therapeutischer Wirksamkeit" ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für das therapeutische Ergebnis angesprochen. Diese ist nur dargelegt, wenn sich aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels unter Ausschluss von Spontanheilungen und Placeboeffekten zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Vgl. BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 - , BVerwGE 94, 215; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 AMG Erl. 28. Mittel der dem Antragsteller obliegenden Darlegung sind dabei regelmäßig die nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG vorzulegenden Ergebnisse klinischer Prüfungen oder sonstiger ärztlicher Erprobung, resp. ersetzendes anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial. An Stelle der Ergebnisse nach Absatz 2 Nr. 3 kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar bei einem Arzneimittel, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind (§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG). Dabei muss das im Rahmen des bibliographischen (Nach-) Zulassungsantrags vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial in etwa ein Gewicht haben, das dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Weitere Anforderungen ergeben sich aus § 26 AMG i.V.m. den Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) und aus Anhang 1 Teil II Nr. 1 der Richtlinie 2001/83/EG i. d. F. der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003. Vgl. zu notwendigen Vergleichbarkeit des Literaturzulassung OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 - 13 A 2408/08 - ; OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - , juris; st. Rechtspr; in diesem Sinne schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C-440/93 - , Slg. 1995 I - 2851. Zu den sonstigen Gesichtspunkten für die Literaturzulassung z.B. OVG NRW, Beschluss vom 9. Juni 2009 - 13 A 1364/08 - , juris. Daraus folgt, dass in Bezug genommene Studie in der Regel auf der Basis einer guten klinischen Praxis, placebo-kontrolliert, doppelt verblindet und randomisiert sein müssen (vgl. Vierter Abschnitt Buchst. B und F der Arzneimittelprüfrichtlinien). Weitere Anforderungen an in Bezug genommen Studien ergeben sich daraus, dass Maßstab der Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG) der jeweils gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist. Die Berücksichtigung des aktuellen Erkenntnisstandes schließt namentlich sog. guidelines und Gutachten medizinischer Fachgesellschaften oder anderer Institutionen ein, in denen Anforderungen an Studien normiert werden. Denn die guidelines bzw. Gutachten verkörpern den wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu bestimmten klinischen oder pharmakologischen Fachfragen. Insoweit geht es um Erkenntnisquellen, die - antizipierten Sachverständigengutachten vergleichbar - den derzeitigen Stand der Wissenschaft in abstrakt-genereller Weise wiedergeben. Bei deren Anwendung ist deren konkreter Inhalt und deren teilweise "nur" leitlinienartiger Charakter zu beachten. Vgl. zu alldem VG Köln, Urteile vom 29. Januar 2009 - 24 K 6477/05 - , juris (nicht rechtskräftig) und vom 9. November 2009 - 24 K 434/06 - , juris. Die Anforderungen, die an wissenschaftliches Erkenntnismaterial bezüglich der Indikation der CVI zu stellen sind, ergeben sich daher im Einzelnen aus den Prüfleitlinien. Denn in diesen Leitlinien verkörpert sich - einem antizipierten Sachverständigengutachten vergleichbar - der wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu den Anforderungen an valide Studien, die sich mit einer medikamentösen Behandlung der CVI beschäftigen; die Prüfleitlinien sind nicht mangelhaft und auch noch gültig. Allerdings stellen die Prüfleitlinien eben nur "Leitlinien" dar. Das ändert aber nichts daran, dass jedenfalls eine Verfehlung wesentlicher oder mehrerer Punkte der Prüfleitlinien dazu führt, dass das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht valide ist. Vgl. zu den Prüfleitlinien VG Köln, Urteile vom 26. Januar 2009 - 24 K 6477/05 - , juris und vom 4. November 2009 - 24 K 434/06 - , juris. Teilweise a.A. VG Köln, Urteil vom 31. März 2009 - 7 K 8781/04 - , juris. Daran gemessen war das vorgelegte wissenschaftliche Material mangelhaft, da wesentliche oder mehrere Punkte der Prüfleitlinien verfehlt werden. Im Einzelnen: Protokoll-Nr. SB-LOT 0000: Diese Studie ist im Ergebnis nicht geeignet, eine Wirksamkeit zu belegen. Zwar kam es bei den Verum - Patienten nach Absetzung der Kompression nur zu einer Unterschenkelvolumenzunahme von 6,5 +- 12 ml während in der Placebo - Gruppe ein Zunahme von 36,7 +- 12 ml beobachtet wurde. Nach den Prüfleitlinien sind jedoch Volumenänderungen um 30 bis 60 ml aus methodischen Gründen für die Frage der klinischen Relevanz nicht verbindlich. Jedenfalls: Bei einer - derartig geringen - Volumenveränderung müssen die übrigen Maßstäbe der Prüfleitlinien eingehalten werden, um insgesamt zu einem validen Ergebnis zu kommen. Dies ist hier - jedenfalls wenn man die Verstöße gegen die Prüfleitlinien insgesamt betrachtet - nicht der Fall. So konnte eine Steigerung der Lebensqualität mittels eines validierten CVI - Fragebogens nicht belegt werden, da ein solcher Fragenbogen nicht verwendet wurde. Der EuroQuol - Fragebogen erbrachte keine Steigerung der Lebensqualität und die Erhebung von - pauschalen - Beschwerdescores war nicht validiert. Im Übrigen waren die Unterschiede Verum/Placebo hinsichtlich der Beschwerdescores jedenfalls nicht massiv. Dass ein Patienten - Tagebuch nicht einen validierten CVI - Fragebogen ersetzen kann, ist offensichtlich. Weiter kam es zu relevanten Abweichungen gegenüber den Prüfleitlinien hinsichtlich der einzuschließenden Patienten. So wurde im Rahmen der Einschlusskriterien nicht nach der CEAP - Klassifikation vorgegangen. Dabei mag es sein, dass der klinische Teil der CEAP - Klassifikation in Teilen mit der Widmer - Klassifikation kompatibel ist. Gleichwohl betonen die Prüfleitlinien, dass die Widmer - Klassifikation gegenüber der CEAP - Klassifikation "wesentliche Nachteile" aufweist. Auch verlangen die Prüfleitlinien als Einschlusskriterium ein klinisch manifestes Beinödem für mindestens 6 Monate. Es mag insoweit zwar sein, dass durch die Art und Weise der Durchführung der Studie ein gewisse Gewähr dafür bestand, dass keine Patienten aufgenommen wurden, bei denen nur kurzfristig oder schwankend Ödeme auftraten. Allein wegen des zeitlich insgesamt weitaus längeren zeitlichen Vorlaufs bieten die Prüfleitlinien aber eine höhere Gewähr. Das Nämliche gilt im Ergebnis für die Nichtwahrung des steady - state Kriterium. Dieses ist ersichtlich ein Kriterium, dass sich auf eindeutig objektivierbare Befunde bezieht, es durch eine anamestische Abfrage zu ersetzen führt zwangsläufig zu Verzerrungen. Soweit sich die Klägerin gegen die Richtigkeit dieses Kriteriums als solche wendet, vermag sie mit ihren Ausführungen nicht die Richtigkeit der sachverständigen Feststellungen der Prüfleitlinien erschüttern. Schließlich und endlich wurde unter Verstoß gegen die Prüfleitlinien in einen nicht unerheblichen Teil der Fälle keine run-in Phase vorgesehen. Es mag sein, dass Grund hierfür war, dass die Patienten eine sofortige Behandlung begehrten. Gleichwohl bleibt festzuhalten, dass auch dieser Punkt zu Verzerrungen führen kann. Protokoll Nr. SB-LOT 0000: Im Rahmen dieser Studie haben insgesamt nur 29 erkrankte Personen Verum erhalten, dies ist schon zahlenmäßig mit den Vorgaben hinsichtlich einer klinischen Untersuchung für Phase II und III nicht in Übereinstimmung zu bringen (vgl. Günther, Anleitung zur Bewertung klinischer Studien, 2001, S. 8 f.). Weiter wurde die Studie nur über einen Zeitraum von 1 Monat durchgeführt, die Prüfleitlinien verlangen einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten. Auch ist die die Reduktion des Beinvolumens unter W. -Medikation von 33 ml aus methodischen Gründen für die Frage der klinischen Relevanz nicht verbindlich. Ein validierter Fragebogen zur Messung der Lebensqualität bei CVI wurde nicht verwendet, es wurde nur ein "Beschwerdeindex" erhoben. Blume (1987): Im Rahmen dieser Studie haben nur 22 erkrankte Personen Verum erhalten, dies ist schon zahlenmäßig mit den Vorgaben hinsichtlich einer klinischen Untersuchung für Phase II und III nicht in Übereinstimmung zu bringen. Die Studie wurde nur über einen Zeitraum von 7 Wochen durchgeführt und der Placebo - Gruppe wurde schwach dosiertes Verum gespritzt. Auch befand sich die Placebo - Gruppe in eine schlechteren Ausgangslage, da bei ihr 15 Patienten mit trophischen Hautveränderungen waren, während sich bei der Placebo-Gruppe nur 9 solcher Patienten befanden. Blume und Wüstenberg (1996): Diese Studie wurde nicht nach GCP - Richtlinie durchgeführt, sie dauerte nur drei Wochen und auch hier wurde in der Placebo - Gruppe schwach dosiertes Verum gespritzt. Die bildgebende Diagnostik war kein Einschlusskriterium, eine Verdrängungsvolumen-Plethysmographie wurde nicht erhoben. Ein validierter Fragebogen zur Messung der Lebensqualität bei CVI wurde nicht verwendet. Hoffmann, Day und Stammwitz (1989): Die Studie wurde nicht nach GCP - Kriterien durchgeführt und es erhielten nur 20 Patienten W. E. . Sie dauerte nur 6 Wochen und eine run - in Phase war nicht vorgesehen. Eine bildgebende Diagnostik war kein Einschlusskriterium, ein validierter Fragebogen zur Messung der Lebensqualität bei CVI wurde nicht verwendet. Biland (nicht publiziert): Diese Studie wurde nicht nach GCP - Kriterien durchgeführt, auch nahmen an ihr nur 52 Patienten teil, von denen nur 31 Verum erhielten. Dies ist schon zahlenmäßig mit den Vorgaben hinsichtlich einer klinischen Untersuchung für Phase II und III nicht in Übereinstimmung zu bringen. Die Umfangsmessungen und die Venenverschluss-plethysmographie zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, ein validierter Fragebogen zur Messung der Lebensqualität bei CVI wurde nicht verwendet. Die Studien Blume et al (1988 I und II) und Berson und Geiser (1980) liefern schon deshalb kein valides Erkenntnismaterial, weil es sich nicht um doppelblinde Placebo-kontrollierte Studien handelt. Die Studien Blume et al I und II (1988) wurden überdies nur mit 60 bzw. 80 Patienten durchgeführt und dauerten nur 4 Wochen, die Studie Berson und Geiser (1980) dauerte ebenfalls nur 4 Wochen. Auch im Übrigen entspricht diese Studie noch nicht einmal im Ansatz den Prüfleitlinien. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a Abs. 1, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder 4 VwGO liegen nicht vor.