X ZR 58/09

BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 58/09 Verkündet am: 20. März 2012 Wermes Justizamtsinspektor als Urkundsbeamter der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache 2 Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Ver- handlung vom 20. März 2012 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier- Beck, die Richter Gröning, Dr. Bacher und Hoffmann sowie die Richterin Schus- ter für Recht erkannt: Die Berufung der Beklagten gegen das am 27. Januar 2009 ver- kündete Urteil des 4. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespa- tentgerichts wird zurückgewiesen. Auf die Anschlussberufung wird das europäische Patent 607 301 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutsch- land auch im Umfang des Patentanspruchs 5 für nichtig erklärt. Die Beklagte hat die Kosten des zweiten Rechtszugs einschließ- lich der Kosten der Streithilfe zu tragen. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des mit Wirkung für das Ho- heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 607 301 (Streitpatents), das am 6. Oktober 1992 unter Inanspruchnahme der 1 3 Priorität einer internationalen Patentanmeldung vom 11. Oktober 1991 ange- meldet worden ist. Es betrifft ein System zur Hämofiltration und ist im Ein- spruchsverfahren u.a. aufgrund einer Entscheidung der Technischen Be- schwerdekammer 3.2.2 vom 14. März 2001 (T 375/98) in beschränkter Fassung aufrechterhalten worden. In dieser Fassung umfasst das Streitpatent fünf An- sprüche, deren erster in der Verfahrenssprache lautet: "A continuous hemofiltration system (10) for removal of fluid from the blood of a patient, comprising hemofiltration means (24), means (16) for pumping blood from a patient through the hemofil- tration means (24) and back to the patient, a first reservoir (50) for maintaining a supply of infusate (52), first pumping means (60) for pumping the infusate (52) from the first reservoir (50), a second reservoir (74) for receiving drained fluid (76) from the hemofiltra- tion means (24), second pumping means (66) for pumping the drained fluid (76) from the hemofiltration means (24) to the second reservoir (74), first weighing means (54) and second weighing means (78) for monitoring the weight of the infusate (52) and drained fluid (76) and generating weight data signals correlated thereto, and control means (12) operably connected to the blood pumping means (16) and to each of the first and second pumping means (60, 66) and the first and second weighing means (54, 78), the control means (12) comprising a computer for operating the first and second pumping means (60, 66), wherein the control means (12) receives the weight data signals generated by the weighing means (54, 78) and determines from the weight data signals the weight of infusate and drained fluid in the first and se- cond reservoirs (50, 74) respectively and wherein the blood pump- ing means (16) is responsive to control signals generated by the control means to vary the flow rate of the blood through the hemo- filtration means (24) , c h a r a c t e r i z e d i n t h a t the first pumping means (60) is for pumping the infusate (52) from the first reservoir (50) to the hemofiltration means; in that the control means computer is programmed to operate the first and second 4 pumping means (60, 66) only when the blood pumping means (16) is operating, in that the control means (12) determines the weight of the infusate and the drained fluid in the first and second reser- voirs (50, 74) at regular intervals, compares those determined weights to corresponding predetermined computed weights, and, in response to said comparison, generates control signals to ad- just automatically as necessary on an ongoing basis during hemo- filtration the rates of pumping of the infusate and drained fluid whereby a preselected amount of fluid is removed from the blood over a preselected time period." Dieser Anspruch ist in der geänderten Streitpatentschrift wie folgt in die deutsche Sprache übersetzt: "Kontinuierliches Hämofiltrationssystem (10) zum Entfernen von Fluid aus dem Blut eines Patienten, aufweisend: eine Hämofiltrati- onseinrichtung (24), eine Einrichtung (16) zum Pumpen von Blut von einem Patienten durch die Hämofiltrationseinrichtung (24) und zurück zum Patienten, einen ersten Vorratsbehälter (50) zum Auf- rechterhalten einer Versorgung mit Infusat (52), eine erste Pump- einrichtung (60) zum Pumpen des Infusats (52) vom ersten Vor- ratsbehälter (50) weg, einen zweiten Vorratsbehälter (74) zur Auf- nahme von abgeleitetem Fluid (76) aus der Hämofiltrationseinrich- tung (24), eine zweite Pumpeinrichtung (66) zum Pumpen des ab- geleiteten Fluids (76) von der Hämofiltrationseinrichtung (24) zum zweiten Vorratsbehälter (74), eine erste Wägeeinrichtung (54) und eine zweite Wägeeinrichtung (78) zum Überwachen des Gewichts des Infusats (52) und abgeleitetem Fluids (76) und zum Generie- ren von damit korrelierenden Gewichtsdatensignalen und eine Steuer- bzw. Regeleinrichtung (12), die betriebsmäßig mit der Blutpumpeinrichtung (16) und mit der ersten und der zweiten Pumpeinrichtung (60, 66) und mit der ersten und zweiten Wäge- einrichtung (54, 78) verbunden ist, wobei die Steuer- bzw. Re- geleinrichtung (12) einen Rechner aufweist zum Betreiben der ers- ten und der zweiten Pumpeinrichtung (60, 66) wobei die Steuer- 2 5 bzw. Regeleinrichtung (12) die Gewichtsdatensignale empfängt, die von der bzw. den Wägeeinrichtungen (54, 78) generiert wor- den sind, und von den Gewichtsdatensignalen jeweils das Gewicht des Infusats und des abgeleiteten Fluids in dem ersten und dem zweiten Vorratsbehälter (50, 74) bestimmt und wobei die Einrich- tung (16) zum Pumpen von Blut auf Steuersignale reagiert, die von der Steuer- bzw. Regeleinrichtung erzeugt wurden, um die Durchflussrate des Bluts durch die Hämofiltrationseinrichtung (24) zu variieren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass die erste Pumpeinrichtung (60) zum Pumpen des Infusats (52) von dem ersten Vorratsbehälter (50) zu der Hämofiltrationseinrichtung be- stimmt ist, dass der Steuer- bzw. Regeleinrichtungsrechner pro- grammiert ist, um die erste und die zweite Pumpeinrichtung (60, 66) nur dann zu betreiben, wenn die Blut-Pumpeinrichtung (16) arbeitet, dass die Steuer- bzw. Regeleinrichtung (12) das Gewicht des Infusats bzw. des abgeleiteten Fluids im ersten bzw. zweiten Vorratsbehälter (50, 74) in regelmäßigen Zeitabständen bestimmt, diese bestimmten Gewichte mit den entsprechenden vorgewähl- ten, berechneten Gewichten vergleicht und in Erwiderung auf die- sen Vergleich Steuersignale generiert, um automatisch die Pump- geschwindigkeiten für das Infusat und das abgeleitete Fluid einzu- stellen, wie das fortlaufend während der Hämofiltration erforderlich ist, wobei während einer vorgewählten Zeitspanne eine vorge- wählte Fluidmenge aus dem Blut entfernt wird." Mit ihrer Nichtigkeitsklage, der die Beklagte entgegengetreten ist, hat die Klägerin das Streitpatent im Umfang der Ansprüche 1 bis 4 angegriffen und gel- tend gemacht, es gehe insoweit über den Inhalt der ursprünglichen Anmel- dungsunterlagen hinaus und sein Gegenstand sei nicht patentfähig, weil er nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Das Bundespatentgericht hat das Streitpatent im angefochtenen Umfang für nichtig erklärt. 3 4 6 Mit ihrer dagegen gerichteten Berufung, deren Zurückweisung die Kläge- rin und die Streithelferin beantragen, verfolgt die Beklagte ihren Klageabwei- sungsantrag weiter. Die Klägerin hat Anschlussberufung eingelegt, mit der sie u.a. die zusätzliche Nichtigerklärung von Patentanspruch 5 des Streitpatents begehrt. Dieser nebengeordnete Anspruch unterscheidet sich von Patentan- spruch 1 im Wesentlichen darin, dass die erste Pumpeinrichtung (60) zum Pumpen des Infusats (52) vom ersten Vorratsbehälter (50) zum Patienten be- stimmt ist, und nicht zum Pumpen vom ersten Vorratsbehälter zu der Hämofilt- rationseinrichtung (24) hin. Die Beklagte beantragt die Zurückweisung des An- schlussrechtsmittels. Im Auftrag des Senats hat Prof. Dr. S. L. , Lehrstuhl für Me- dizinische Informationstechnik, -Institut für Biomedizinische Technik, R. , ein schriftliches Sachverständigengutachten erstellt, das er in der mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Entscheidungsgründe: Die Berufung bleibt in der Sache ohne Erfolg, während das Streitpatent auf die Anschlussberufung auch im Umfang des Patentanspruchs 5 für nichtig zu erklären ist. I. Das Streitpatent betrifft ein Blutfiltrationssystem, insbesondere ein kontinuierliches System zum Regulieren der Filtrationsgeschwindigkeit von Fluid und/oder löslichen Schadstoffen aus dem Blut eines Patienten. 5 6 7 8 7 1. Wird krankheits-, verletzungs- oder operationsbedingt bei einem Pa- tienten der Ersatz oder die Ergänzung der natürlichen renalen Funktion erfor- derlich, um aus dem Blut Schadstoffe oder überschüssige Flüssigkeit mitsamt Schadstoffen zu entfernen, stehen, der Streitpatentschrift zufolge, mehrere Ver- fahren zur Verfügung (Hämodialyse, -filtration und -diafiltration und Ultrafiltration sowie die damit verwandte Plasmaphorese). Während mit der Dialyse aus dem Blut lösliche Schadstoffe und Lösemittel entfernt werden, wird bei der Hämofilt- ration Plasmawasser mitsamt den darin enthaltenen Schadstoffen entzogen und zugleich Ersatzflüssigkeit zugeführt. Die Hämodiafiltration verbindet beide Methoden, während die Ultrafiltration eine Spezies der Hämofiltration ist und bei der Plasmaphorese Blutplasma mit Hilfe eines Plasmaphoresefilters entfernt wird. Da der Ersatz der renalen Funktion die Ernährung, die Bildung der roten Blutkörperchen, das Kalzium-Phosphor-Gleichgewicht und die so genannte Clearance aus dem Patienten in Bezug auf Lösemittel und gelöste Stoffe beein- flussen kann, ist, wie die Streitpatentschrift betont, eine genaue Kontrolle des eingesetzten Verfahrens und der Geschwindigkeit, mit der das intravaskuläre Fluidvolumen entfernt wird, erforderlich, um im Patienten das richtige Fluid- gleichgewicht aufrechtzuerhalten und Hypotonie zu verhindern. In der Be- schreibung des Streitpatents werden verschiedene im Stand der Technik hierzu vorgeschlagene Verfahren erläutert und als Resümee Bedarf für ein Vielzweck- system zum Ersatz bzw. zur Ergänzung des renalen Systems gesehen, wel- ches genau und zuverlässig ist und sowohl bei Erwachsenen als auch bei Pati- enten im Kindesalter und bei Neugeborenen erfolgreich eingesetzt und dabei über lange Zeit kontinuierlich betrieben werden kann. Das Vielzwecksystem, auf das die Erfindung erklärtermaßen gerichtet ist, will einen zuverlässigen Betrieb über lange Zeit (5 bis 10 Tage) bei hoher Genauigkeit in der Größenordnung von +/- 2 Gramm unbesehen des Gesamtvolumens an durchlaufendem Fluid gewährleisten (Beschreibung Rn. 11). 9 8 2. Dazu wird in Patentanspruch 1 ein kontinuierliches Hämofiltrations- system zum Entfernen von Fluid aus dem Blut eines Patienten vorgeschlagen, umfassend (in Klammern die Gliederungspunkte des Patentgerichts): 1. (M1) eine Hämofiltrationseinrichtung (24), 2. (M2) eine Einrichtung (16) zum Pumpen von Blut von einem Patienten durch die Hämofiltrationseinrichtung (24) und zurück zum Patienten, 3. (M3) einen ersten Vorratsbehälter (50) zum Aufrechterhalten einer Versorgung mit Infusat (52), 4. (M4, M10) eine erste Pumpeinrichtung (60) zum Pumpen des Infusats (52) vom ersten Vorratsbehälter zur Hämofiltrations- einrichtung, (gemäß Patentanspruch 5: eine erste Pumpeinrichtung [60] zum Pumpen des Infusats [52] vom ersten Vorratsbehälter zum Patienten), 5. (M5) einen zweiten Vorratsbehälter (74) zur Aufnahme von aus der Hämofiltrationseinrichtung (24) abgeleitetem Fluid (76), 6. (M6) eine zweite Pumpeinrichtung (66) zum Pumpen des ab- geleiteten Fluids (76) von der Hämofiltrationseinrichtung (24) zum zweiten Vorratsbehälter (74), 7. (M7) eine erste (54) und eine zweite Waage (78), 7.1 (M7) zum Überwachen des Gewichts des Infusats und des Gewichts des abgeleiteten Fluids (76), 10 9 7.2 (M7) und zum Erzeugen von damit korrelierenden Ge- wichtsdatensignalen, 8. (M8) eine Regeleinrichtung (control means 12), die 8.1 (M8a1 bis M8a4) betriebsmäßig mit der Blutpumpe (16) und mit der ersten und der zweiten Pumpeinrichtung (60, 66) sowie mit der ersten und der zweiten Waage (54, 78) verbunden ist, 8.2 (M8b) einen Computer zum Betreiben der ersten und zweiten Pumpeinrichtung (60, 66) umfasst, 8.3 (M8c) die von den Waagen (54, 78) erzeugten Ge- wichtsdatensignale empfängt und 8.4 (M8d und M12a) in regelmäßigen Zeitabständen anhand der Gewichtsdatensignale das Gewicht des Infusats und des abgeleiteten Fluids im ersten und zweiten Vorrats- behälter (70, 74) bestimmt, 8.5 (M12b) diese bestimmten Gewichte mit entsprechenden vorgewählten berechneten Gewichten (corresponding predetermined computed weights) vergleicht und 8.6 (M12c) als Reaktion auf diesen Vergleich Steuersignale erzeugt, um 8.6.1 die Pumpraten des Infusats und des abgeleiteten Fluids automatisch anzupassen, soweit dies während der laufenden Hämofiltration erforder- lich ist (as necessary on an ongoing basis during hemofiltration), 10 8.6.2 wodurch eine vorgewählte Menge an Fluid aus dem Blut über eine vorgewählte Zeitdauer ent- nommen wird, 8.7 (M9) die Steuersignale erzeugt, auf die die Blutpumpe (16) anspricht, um die Flussrate des Blutes durch die Hämofiltrationseinrichtung (24) zu verändern, 8.8 (M11) wobei der Computer der Regeleinrichtung pro- grammiert ist, um die erste und zweite Pumpeinrichtung nur dann zu betreiben, wenn die Blutpumpe betrieben wird. Figur 1 zeigt die schematische Darstellung einer bevorzugten Ausfüh- rungsform: 11 11 3. Dazu sind folgende Erläuterungen angezeigt. a) Bei der Hämofiltration oder -diafiltration muss nicht nur vermieden werden, dass dem Patienten mehr Flüssigkeit zugeführt als entnommen wird (Überwässerung), sondern üblicherweise soll Wasser, das der Körper infolge der vorliegenden Beeinträchtigung der renalen Funktionen nicht auf natürlichem Wege abführen kann, bilanziell (netto) entzogen werden. Dazu wird ein trans- membranes Druckgefälle erzeugt. Wie viel Gewicht entzogen werden soll, wird nach den individuellen Verhältnissen des jeweiligen Patienten vorab ärztlicher- seits festgelegt. Der Flüssigkeitsentzug darf per Saldo aber nie so groß werden, dass es zu einem gesundheitsgefährdenden Abfall des Blutdrucks kommt. Da der Flüssigkeitsentzug bei Filtrationsverfahren erfahrungsgemäß nicht immer gleichförmig verläuft, sondern etwa dadurch beeinträchtigt werden kann, dass sich die Öffnungen in der Filtermembran zusetzen ("fouling") und die Filtratraten dadurch schwanken können, war außerdem bekannt, dass bei automatisierter Filtration sichergestellt sein muss, dass die Mengen von entzogenem Fluid auf der einen und zugeführtem Infusat auf der anderen Seite auch während der Filtrationssitzung nicht außer Verhältnis geraten. b) Im Rahmen der streitpatentgemäßen Lehre wird der Filtrationspro- zess durch die in der Merkmalsgruppe 8 näher umschriebene computergestütz- te Einrichtung gesteuert bzw. geregelt. Das Streitpatent geht davon aus, dass zuvor vom Anwender (Arzt) festgelegt wird, in welcher Zeitspanne einem Pati- enten eine bestimmte Flüssigkeitsmenge entzogen werden soll (Merkmal 8.6.2). Während der Filtration messen erste und zweite Waage (Merkmal 7) kontinuier- lich das Gewicht des Infusats im ersten Vorratsbehälter (Merkmal 3) und des abgeleiteten Fluids im zweiten Vorratsbehälter (Merkmal 5). Die hierbei erzeug- ten Gewichtsdatensignale werden von der Steuereinrichtung in regelmäßigen Abständen abgefragt. Als Zeitspanne dafür wird in der Beschreibung beispiels- 12 13 14 12 weise ein einminütiger Takt genannt. Daneben wird die Geschwindigkeit be- stimmt, mit der das Fluid dem Blut entzogen wird (Beschreibung Rn. 14). Das kontinuierlich ermittelte Gewicht von Infusat und abgeleitetem Fluid wird beständig mit entsprechenden vorgewählten berechneten Gewichtsdaten (corresponding predetermined computed weights) verglichen (Merkmal 8.5). Hierbei werden vorab Vergleichsgewichte als Soll-Werte im Rahmen eines Zeitplans festgelegt und in der Regeleinrichtung gespeichert (Beschreibung Rn. 15) und die in den entsprechenden Zeitintervallen tatsächlich erzielten Wer- te (Ist-Werte) damit abgeglichen. Bei als signifikant festgelegten Abweichungen erzeugt die Steuerung Signale zur automatischen Anpassung der Pumpraten des Infusats und des abgeleiteten Fluids (Merkmal 8.6.1), damit dem Blut am Ende der vorgesehenen Zeitdauer die vorgesehene Menge an Fluid entzogen ist (Merkmal 8.6.2). c) Nach Merkmal 8.6.1 werden die Pumpraten des Infusats "und" des abgeleiteten Fluids angepasst. Die Beschreibung spricht insoweit davon, dass die Steuerung, um zu erreichen, dass die gewünschte Flüssigkeitsmenge ent- zogen wird, Signale generiere, die die Pumpgeschwindigkeiten der Pumpen für das Infusat und das abgeleitete Fluid unabhängig einstellten ("independently adjust"). Daneben sieht Patentanspruch 1, wie ausgeführt, die Vorwahl des für die Entnahme einer vorbestimmten Flüssigkeitsmenge zu veranschlagenden Zeitraums vor. Aus der Summe dieser Informationen ergibt sich aus fachmänni- scher Sicht, dass die Pumpraten für das Infusat auf der einen und für das abge- leitete Fluid auf der anderen Seite über den Verlauf der Filtrationssitzung asyn- chron eingestellt werden können. Als Fachmann ist in Übereinstimmung mit der vom Sachverständigen bestätigten und von der Berufung zu Unrecht angezwei- felten Auffassung des Patentgerichts ein in der Entwicklung von Hämofiltrati- onsgeräten (in der Diktion des Streitpatents, Beschreibung Rn. 12) erfahrener 15 16 13 Diplom-Ingenieur der Fachrichtung Medizintechnik anzusehen, der sich die Be- dürfnisse der Praxis von dort tätigen Ärzten vermitteln lässt. Aus fachmänni- scher Sicht kann grundsätzlich jede Steuerungsmaßnahme ergriffen werden, die den für einen vorbestimmten Zeitraum angestrebten Flüssigkeitsentzug ge- währleistet; notwendig ist nur, dass grundsätzlich die Pumpraten beider Pump- einrichtungen von der Steuereinrichtung angepasst werden können. d) Merkmal 8.6.2 ist hinsichtlich der Vorwahl einer Zeitdauer aus fach- männischer Sicht nicht als eine unverrückbare Vorgabe zu verstehen, die unter keinen Umständen über- oder eventuell unterschritten werden darf, sondern als Einstellung der Zeitspanne im Sinne eines Richtwertes. Denn wenn die Fluid- und Infusatraten etwa ungeachtet von Störungen ("fouling", oben I 3 a) in den regelmäßigen Zeitabständen (Merkmal 8.5) konstant gehalten werden sollen, um den vorgesehenen Ablaufplan einzuhalten, bedeutet dies im Ausgangspunkt zwar zwangsläufig, dass der Transmembrandruck erhöht werden muss, um die Pumpleistung anzupassen (unten III 2 d). Dabei sind aber, wie der Sachver- ständige ausgeführt hat, aus Sicherheitsgründen Membrandruckgrenzwerte einzuhalten, weshalb das Streitpatent auch ein Warnsystem für das Über- oder Unterschreiten von Druckgrenzwerten vorsieht. Das Merkmalselement "vorgewählte Zeitdauer" zielt jedenfalls auf den gesamten für eine Filtrationssitzung veranschlagten Zeitraum. Ob es darüber hinaus auch auf die einzelnen Prüfintervalle, in denen die gemessenen Gewich- te von Infusat und entzogenem Fluid mit Sollwerten verglichen werden (regel- mäßige Zeitabstände i.S.v. Merkmal 8.4), zu beziehen ist, kann dahingestellt bleiben. e) In die Steuer- bzw. Regeleinrichtung ist die Blutpumpe (Merkmal 2) einbezogen. Sie soll auf Steuersignale ansprechen, um erforderlichenfalls die 17 18 19 14 Flussrate des Blutes durch die Hämofiltrationseinrichtung zu verändern (Merk- mal 8.7). Zu der Frage, ob dafür geräte- und steuerungsseitig vorzusehen ist, dass nicht nur ein bestimmter Wert für die Blutflussrate zu Beginn der Filtrati- ons- bzw. Dialysesitzung festgelegt wird oder ob von einem merkmalsgemäßen "verändern" ("vary") der Blutflussrate nur dann die Rede sein kann, wenn die Steuerung eine Anpassung der Blutflussrate während der Behandlung ermög- licht, ist der Beschreibung zu entnehmen, dass eine Einstellung der Fluidpum- pengeschwindigkeiten "einschließlich der Blutpumpgeschwindigkeit" erreicht werden soll (Beschreibung Rn. 16). Dazu generiert die Steuerung Signale, mit denen die Geschwindigkeit gesteuert oder eingestellt wird, mit der die Infusat- und die Ableitpumpe, aber auch die Blutpumpe betrieben werden (Beschrei- bung Rn. 25). Der etwa dem Merkmal 8.5 entsprechende Vergleich mit vorge- wählten Sollwerten ist für die Blutpumprate allerdings nicht beschrieben. II. Das Patentgericht hat die Neuheit des Gegenstands von Patentan- spruch 1 unausgesprochen bejaht. Durchgreifende Bedenken dagegen werden weder von der Klägerin noch ihrer Streithelferin erhoben und sind auch nicht ersichtlich. Das Patentgericht ist davon ausgegangen, dass die gegenständlichen Komponenten eines streitpatentgemäßen Hämofiltrationssystems im Stand der Technik bekannt sind. Seine Annahme, dass auch die erfindungsgemäße Steu- erung nahegelegt sei und daher die Patentfähigkeit nicht begründen könne, hat es im Wesentlichen wie folgt begründet. Zu dem angestrebten möglichst idealen Entzug von Flüssigkeit und ge- gebenenfalls deren Ersetzung mithilfe eines nach der Lehre von Patentan- spruch 1 ausgestalteten Systems seien in der Übersicht von v. Albertini, Equipment for Hemofiltration (Ni9), soweit nicht sogar explizit angegeben, zu- 20 21 22 15 mindest Hinweise und Anregungen enthalten. Die dort im Zusammenhang mit der Realisierung der Gewichtskontrolle beschriebenen Waagen würden mit ei- ner als vollprogrammierbar bezeichneten Einrichtung (Mikroprozessor) kontrol- liert, wobei auch die Fluidraten individuell während der Behandlung angezeigt werden könnten. Die Steuerung des Fluidflusses (Fluidraten) erfolge, wie hin- länglich bekannt, regelmäßig mittels Pumpen. Um bei dem gewichtskontrollier- ten System gemäß Ni9 über die Behandlungsdauer eine Fluidbalance zu ge- währleisten, bestimme der Mikroprozessor aus den Gewichtsdaten der Waagen laufend und regelmäßig das Gewicht der Fluide, um daraus im Vergleich mit vorgewählten Gewichten Steuersignale zumindest für die Fluidersatzpumpe bereitzustellen, mittels derer deren Pumprate während der Hämofiltration zum Entzug einer vorgewählten Fluidmenge in einer vorgewählten Zeitspanne ange- passt werde. Dass die streitpatentgemäße Steuerung des Mikroprozessors nicht nur die Pumprate des Infusats, sondern auch die des abgeleiteten Fluids anpassen solle, stelle für den Fachmann in Anbetracht seines ständigen Bestrebens nach idealen Problemlösungen eine naheliegende Maßnahme dar, zumal schon die Ni9 eine individuelle Überwachung sowohl der Ultrafiltrations- als auch der Substitutionsrate während der Behandlung vorsehe. Gleiches gelte für die vor- gesehene Ansteuerung der Blutpumpe, die sich bei einer vorhandenen Mikro- prozessorsteuerung anbiete. Dass die Infusat- und Fluidpumpe nur dann arbei- teten, wenn auch die Blutpumpe laufe, sei medizinisch notwendig, und alles andere gefährde die Gesundheit der Patienten. III. Diese Beurteilung hält den Angriffen der Berufung im Ergebnis stand. Nach dem gesamten Inhalt der Verhandlungen und der durchgeführten Be- weisaufnahme ist der Gegenstand von Patentanspruch 1 als dem Fachmann durch den Stand der Technik nahegelegt zu bewerten. 23 24 16 1. Bekannt waren, wie das Patentgericht zutreffend und von der Beru- fung unbeanstandet festgestellt hat, Hämofiltrationseinrichtungen mit den Merkmalen 1 bis 7. Diese beschreiben (mit Ausnahme der nicht zwingenden, jedoch auch bekannten Aufteilung der Wiegeeinrichtung in getrennte Waagen für Infusat und abgeleitetes Fluid) notwendige Elemente einer solchen Einrich- tung. Ebenfalls bekannt war eine rechnergestützte Einrichtung, die die Pump- einrichtungen ansteuert und von den Waagen Gewichtsdatensignale empfängt, die es erlauben, in regelmäßigen Zeitabständen das Fluidgewicht im ersten und im zweiten Vorratsbehälter zu bestimmen (Merkmale 8 bis 8.4). Dies wird etwa in der Bedienungsanleitung für den Sartorius Haemoprocessor HP 400 20 (Ni17) beschrieben, bei dem die Ausgabe des Substituatgewichts (Soll und Ist) und des Filtratgewichts (Soll und Ist) vorgesehen ist (Ni17, S. 22 oben). 2. Im Stand der Technik war des Weiteren bekannt, diese Gewichte mit entsprechenden vorgewählten berechneten Gewichten (kontinuierlich) zu ver- gleichen (Merkmal 8.5), um ein vorgegebenes Mengenverhältnis zwischen ab- geleitetem Fluid und zugeführtem Infusat sicherzustellen. a) Das in der Arbeit von Ronco et. al., Technical and Clinical Evaluation of a New System for Ultrafiltration Control During Hemodialysis (Ni19) be- schriebene System weist zwei Behälter auf, die auf einer Wiegeeinrichtung ru- hen ("two containers … resting on a weighing system", S. 614 l. Sp.). Das elekt- ronische System prüft ständig Gewichtsveränderungen durch die Ultrafiltration und passt gegebenenfalls die Geschwindigkeit der Pumpe (6) an, die die Flüs- sigkeit von der Hämofiltrationseinrichtung (5) zum zweiten Behälter (2) pumpt. Eine Anpassung erfolgt bei Veränderungen des Gesamtgewichts (vgl. auch die Übersicht von Albertini [Ni9], S. 86 unten: "Single-scale systems operate by 25 26 27 28 17 maintaining the weight of combined ultrafiltrate and substitution fluid constant throughout the treatment"). Ein für jeden Behälterinhalt getrennt durchgeführter Vergleich mit vorausberechneten Sollgewichten (Merkmal 8.5) ist weder mög- lich noch notwendig, da die Pumpen so gesteuert werden können, dass die Flüssigkeitsbilanz ausgeglichen bleibt. Dies entspricht der im Gutachten des gerichtlichen Sachverständigen zusammengefassten im Stand der Technik üb- lichen Regelung der Flüssigkeitsumsätze, bei der der Transmembrandruck zum konvektiven Entzug von Flüssigkeit vorgegeben und geregelt wird. Dazu bedarf es eines Drucksensors, während die Ultrafiltratpumpe als Stellglied des Regel- kreises fungiert, der zur Konstanthaltung des Transmembrandrucks die Förder- leistung der Filtratpumpe variiert. Um die Flüssigkeitsbilanz Null oder ein defi- niertes Entzugsvolumen einzuhalten, muss die Förderrate der Infusatpumpe synchron mitschwanken. Die Behandlungszeit ist infolgedessen auch nicht vor- gegeben. Dessen ungeachtet wird jedoch fortlaufend das Istgewicht des In- fusats und des Filtrats in den beiden Behältern bestimmt und mit dem voraus- bestimmten Bilanzgewicht (Sollgewicht) verglichen, um nach dem Ergebnis die- ses Vergleichs gegebenenfalls die Geschwindigkeit der Infusatpumpe anzupas- sen. b) Im Prinzip ebenso verhält es sich bei den Systemen mit getrennten Waagen für Ultrafiltrat und Infusat. Als erstes mikroprozessorgesteuertes Hä- mofiltrationssystem mit zwei getrennten Wagen wird in der Ni9 (S. 96 ff.) der Sartorius Haemoprocessor erwähnt, dessen Modell HP 400 20 aaO in Figur 10 als dritte Generation bezeichnet wird. In der Einleitung der als Anlage Ni17 vor- liegenden Betriebsanleitung zu diesem Gerät heißt es, dass die elektronischen Waagen in Verbindung mit dem Rechner eine exakte Flüssigkeitsbilanzierung ermöglichten, so dass im Laufe der Behandlung des Patienten nicht nur eine bestimmte Flüssigkeitsmenge ausgetauscht, sondern auch ein vorgewählter Flüssigkeitsentzug erreicht werde (S. 2). Der Anwender kann entweder ein vor- 29 18 gegebenes oder ein freies Spülprogramm wählen, bei dem "alle Zahlenwerte veränderbar" sind (S. 13). "Alle Zahlenwerte" meint in diesem Zusammenhang die dort angegebenen Größen QB (Geschwindigkeit der Blutpumpe), QF (Ge- schwindigkeit der Filtratpumpe), QS (Geschwindigkeit der Substituatpumpe) und T (Laufzeit der entsprechenden Phase). Ferner kann der Anwender (auch nach Beginn der Behandlung) den Blutfluss erhöhen oder senken und die Wer- te für die Parameter "Gewichtsabnahme", "Substituat", "Filtratunterdruck" und "Temperatur" ändern (S. 15). Das Behandlungsende wird - bei störungsfreiem Verlauf - erreicht, wenn die Substituatssollmenge erreicht ist (S. 18). Über die serielle Schnittstelle können - während der Behandlung - jederzeit Behand- lungsdaten auf den Bildschirm übertragen werden. So kann, wie bereits er- wähnt, das Substituatgewicht (Soll und Ist) und das Filtratgewicht (Soll und Ist) ausgegeben werden (S. 22 oben); dies zeigen auch die Darstellungen des Bild- schirminhalts auf den Seiten 15 ff. (mit Ist-Werten zu weiteren Parametern). Aus diesen Bildschirmdarstellungen ergibt sich allerdings noch kein Ist- Soll-Vergleich im Sinne des Merkmals 8.5. "Soll" ist das vorgewählte Substitu- atgesamtgewicht, "Ist" bedeutet die zu einem bestimmten Zeitpunkt erreichte (Teil-)Menge. Gleichwohl muss die Vorrichtung, was auch der Sachverständige für selbstverständlich erachtet hat, die in der Einleitung erwähnte exakte Flüs- sigkeitsbilanzierung gewährleisten. Aus fachmännischer Sicht ist anzunehmen, dass auch hier auf die bekannte Methode der gekoppelten Bilanzierung zurück- gegriffen wird, was Einspruchsabteilung und Technische Beschwerdekammer veranlasst hat, die Erfindung als durch den Sartorius Haemoprocessor nicht nahegelegt anzusehen (Anl. B1 zu 5 der Gründe, Anl. B2 S. 7 f.). Der techni- sche Weg hierzu ist schon in der von der Streithelferin eingeführten, ebenfalls auf Sartorius zurückgehenden deutschen Offenlegungsschrift 25 52 304 aus dem Jahr 1975 (Ni. 1, im Einspruchsverfahren ist das auf ihrer Priorität beru- hende US-Patent 4 204 957 entgegengehalten worden) aufgezeigt, die, wie auf 30 19 Seite 3 (handschr. S. 5) Abs. 3 der Beschreibung zusammengefasst wird, lehrt, bei einer "künstlichen Niere" eine Einrichtung zur Bildung des Quotienten aus dem Gewicht des ersten Behälters und demjenigen des zweiten Behälters vor- zusehen, der eine Einrichtung zum Vergleichen des Quotienten mit wenigstens einem Sollwert nachgeschaltet ist, die abhängig von dem Vergleichsergebnis die zweite (Substituat-)Pumpe betätigt, so dass die Proportionalität zwischen der abgeführten Filtratmenge und der zugeführten Substituatmenge beibehalten wird. Es wird mithin auch hier fortlaufend das Istgewicht des Infusats und des Filtrats - jedoch im Unterschied zur Ni19 für jeden Behälter getrennt - bestimmt und der Quotient mit einem Sollwert verglichen, um nach dem Ergebnis dieses Vergleichs gegebenenfalls die Geschwindigkeit der Infusatpumpe anzupassen. Bereits in der Ni. 1 ist dabei vorgezeichnet, dass es mehrere Sollwerte geben kann, so dass es möglich ist, Entnahmemengenprofile zu fahren, bei denen sich das Verhältnis zwischen entnommenem Fluid und Infusat im Laufe der Behand- lungszeit verändert. 3. Die gemäß Merkmalsgruppe 8.6 konzipierte Regelung verhilft dem Gegenstand von Patentanspruch 1 nicht zur Patentfähigkeit. Der Fachmann hatte am Prioritätstag Anlass, die Steuerung einer vorbekannten Hämofiltrati- onseinrichtung wie derjenigen aus der Ni17 dahin abzuwandeln, dass als Er- gebnis des vorbekannten Gewichts-Ist- und -Sollwertvergleichs gegebenenfalls nicht nur die Pumprate des Infusats, sondern auch diejenige des abgeleiteten Fluids angepasst wird, um auf diese Weise den Entzug einer vorgewählten Flu- idmenge in einer vorgegebenen Zeit zu gewährleisten. a) Die im Stand der Technik übliche Regelung und der erfindungsge- mäße Regelungsmechanismus unterscheiden sich hinsichtlich der Zielgrößen, an denen die Regelung ausgerichtet wird. Während im Stand der Technik an- gestrebt wurde, mit einem konstanten Transmembrandruck ein definiertes Ent- 31 32 20 zugsvolumen zu gewährleisten, zielt die Erfindung auf die Einhaltung einer vor- gegebenen Entzugsrate ab und sichert damit nicht nur die Einhaltung des Ent- zugsgesamtvolumens, sondern auch die Einhaltung einer vorgegebenen Zeit- dauer. Die Größen des angestrebten Netto-Flüssigkeitsentzugs sowie der Ultra- filtrations- und Infusatrate und der transmembrane Druck stehen in wechselsei- tiger Beziehung zueinander und müssen regelungstechnisch koordiniert wer- den. Das Problem, dem Körper etwa bei der Diafiltration aus dem Blut durch Anlegen eines Unterdrucks bilanziell Flüssigkeit zu entziehen und dabei sicher- zustellen, dass die Menge des Infusats hinter derjenigen der entzogenen Flüs- sigkeit zurückbleibt und es zudem auch während der Filtrationssitzungen nicht zu intolerablen Abweichungen kommt, wurde im Stand der Technik regelungs- technisch dadurch gelöst, dass das abgeleitete Fluid zur Regelungs- Ausgangsgröße gemacht und die Zufuhr von Ersatzflüssigkeit unter Berücksich- tigung des erwünschten Netto-Flüssigkeitsentzugs daran gekoppelt wurde. Bei eventuellen Gewichtsveränderungen - etwa durch "fouling" (oben I 3 a) - wurde der gewählte Membrandruck beibehalten (geregelt) und die Zufuhr von Infusat der nunmehr verringerten Rate des abgeleiteten Fluids angepasst. Auch die streitpatentgemäße Regelung kommt nicht allein mit der Gewichtskontrolle aus, sondern ist wie die vorbekannten Systeme, mag dies im Patentanspruch auch nicht erwähnt sein, ohne den Faktor des Transmembrandrucks nicht arbeitsfä- hig. Registriert die Steuerung infolge des nach Merkmal 8.5 durchgeführten Gewichtsvergleichs eine vorab als signifikant festgelegte Abweichung, etwa in Gestalt einer sich verringernden Filtrationsrate, muss das System, um die Übereinstimmung mit den vorgewählten Werten herzustellen, nachgeregelt werden (oben I 3 d). Der einzige Unterschied zum Stand der Technik besteht insoweit, wie der gerichtliche Sachverständige ausgeführt hat, darin, nicht den Transmembrandruck als Regelungsleitgröße konstant zu halten und die Rate 33 21 des zuzuführenden Infusats proportional an die - schwankende - Fluidrate zu koppeln, sondern, während der Filtrationssitzung die vorher programmatisch festgelegte Fluid- und Infusatrate möglichst konstant zu halten und dafür erfor- derlichenfalls den Transmembrandruck anzupassen. Wie ausgeführt (oben I 3 d) kann das aber nur in den Grenzen physiologischer Verträglichkeit ge- schehen und der zeitliche Rahmen dementsprechend auch nur als Richtwert festgelegt werden. Sobald der transmembrane Druck nicht weiter erhöht wer- den kann und damit als Regelungsgröße ausfällt, muss auch im Rahmen der streitpatentgemäßen Regelung gewährleistet werden, dass die Infusatrate pro- portional zur Fluidrate verläuft. b) Die Wahl der technischen Zielgröße beruht auf einer Entscheidung, die unter medizinischen und, soweit ärztlich vertretbar, gegebenenfalls auch organisatorischen Gesichtspunkten getroffen werden muss. So verlangt die Planung der Abläufe in einem Krankenhaus, wie die Erörterung mit dem gericht- lichen Sachverständigen ergeben hat, grundsätzlich nach vorgegebenen Be- handlungszeiten für die Hämofiltration. Andererseits lässt sich das aus ärztli- cher Sicht anzustrebende Entzugsvolumen nicht nach exakten Kriterien ermit- teln, sondern stellt in der Regel eine nicht notwendigerweise genau einzuhal- tende Vorgabe dar, weshalb es unbedenklich sein kann, die Hämofiltration nach der vorgesehenen Zeit abzubrechen, auch wenn das angestrebte Entzugsvo- lumen wegen abgesunkener Pumpraten noch nicht ganz erreicht ist. Dies kann jedoch, worauf auch das Streitpatent hinweist, in besonderen Fällen, etwa bei Neugeborenen, anders sein. Denn die Toleranzen für Schwan- kungen der Infusat- und Ultrafiltratraten sind beim Körper von Kindern bzw. gar Neugeborenen infolge des viel kleineren Gesamtvolumens zwangsläufig anders zu bewerten als bei erwachsenen Patienten, wo, wie der gerichtliche Sachver- ständige erläutert hat, erst Abweichungen von den Sollwerten in der Größen- 34 35 22 ordnung von einem Liter pro Filtrationssitzung als kritisch angesehen wurden. Bei Neugeborenen kann auch, worauf die Beklagte hingewiesen hat, die Einhal- tung einer vorgegebenen Behandlungsdauer deutlich wichtiger sein als bei er- wachsenen Patienten. Schließlich kann es, wie die Beklagte in der mündlichen Verhandlung ausgeführt hat, aus ärztlicher Sicht für eine optimierte Blutdruck- regelung während der Hämofiltrationsbehandlung insbesondere bei Neugebo- renen sinnvoll sein, die Infusat- und Ultrafiltratrate unabhängig voneinander festlegen zu können. c) Der medizintechnische Fachmann, der mit solchen insbesondere neonatologischen ärztlichen Anforderungen konfrontiert wurde, stand mithin vor der Frage, ob die üblichen Hämofiltrationsvorrichtungen in einer diesen Rech- nung tragenden Weise modifiziert werden konnten. Dies musste ihn zwangsläu- fig zu einer Überprüfung der Zielgrößen der Regelung führen. Wird eine Systemverbesserung durch präzisere Einhaltung der wün- schenswerten Filtrat- und Infusatraten angestrebt, ist es nur folgerichtig, diese Größen auch regelungstechnisch zu Leitgrößen zu erheben. Denn aus fach- männischer Sicht wäre es inkonsequent, einerseits die Gewichte von Filtrat und Infusat fortlaufend zu überwachen, andererseits regelungstechnisch aber wei- terhin auf einen konstant gehaltenen Transmembrandruck zu setzen und damit im Rahmen eines Gesamtkonzepts zu verharren, das auf eine Anbindung der Infusatrate an die des abgeleiteten Fluids ausgerichtet ist und dafür schwan- kende und von gedachten Sollwerten abweichende Gewichtsraten in Kauf nimmt. Erst recht gilt dies, wenn weiterhin berücksichtigt wird, dass aus ärztli- cher Sicht unterschiedliche Verläufe für die Filtrat- und Infusatrate wünschens- wert erschienen. Sie ließen sich nur durch unterschiedliche Steuerkurven für Filtrat und Infusat realisieren, deren Einhaltung wiederum nur durch fortlaufende Gewichtsmessungen und hieran anknüpfende Korrektursignale gewährleistet 36 37 23 werden konnte. Die regelungstechnischen Mittel hierzu standen dem Fachmann ohne weiteres zur Verfügung und werden auch vom Streitpatent vorausgesetzt. d) Vor diesem Hintergrund kann der Senat der Bewertung der Ein- spruchsabteilung und der Technischen Beschwerdekammer des Europäischen Patentamts nicht beitreten, die in der Erfindung eine grundlegende Änderung des technischen Konzepts der Dialyseregelung gesehen haben, die in Abkehr von der vom Transmembrandruck abhängigen Steuerung der Filtratpumpe im Stand der Technik eine vollkommen gewichtsabhängige Prozesssteuerung leh- re und deshalb nicht nahegelegen habe. Denn auch wenn in der erfindungsge- mäßen Lehre nicht lediglich eine Verschiebung des Stellenwerts vorgegebener Parameter eines computergesteuerten Systems, sondern ein grundlegender Konzeptwechsel gesehen wird, bleibt hierbei außer Betracht, dass der vom Fachmann vollzogene Konzeptwechsel nicht die erfinderische Erfüllung unver- änderter medizinischer Anforderungen durch ein neuartiges technisches Lö- sungskonzept darstellt, sondern, wie Verhandlung und Beweisaufnahme erge- ben haben, weithin durch den Wandel des vom ärztlichen Anwender vorgege- benen Anforderungsprofils vorgezeichnet wird. Dieser Wandel fließt in das vom Fachmann zu lösende technische Problem ein und kann die erfinderische Tä- tigkeit nicht stützen (vgl. BGH, Urteil vom 30. Juli 2009 - Xa ZR 22/06, GRUR 2010, 44 = BlPMZ 2010, 187 - Dreinahtschlauchfolienbeutel). 4. Die mangelnde Patentfähigkeit des Gegenstands von Patentan- spruch 1 wird auch nicht durch die gemäß Merkmal 8.7 vorgesehene Einbezie- hung der Blutpumpeinrichtung zur eventuell notwendigen Anpassung der Blut- flussrate während einer Filtrationssitzung (vgl. oben I 3 e) infrage gestellt. Dafür gab es im Stand der Technik auch dann eine hinreichend konkrete Anregung, wenn das Merkmal dahin verstanden wird, dass eine Anpassung im Verlauf ei- ner Filtrationssitzung möglich ist (vgl. oben I 3 e). Der in der Ni17 vorgestellte 38 39 24 Haemoprocessor sieht eine Vorwahl der Blutflussrate für den Beginn einer Filt- rationssitzung und bedarfsweise die Korrektur dieses Wertes per Knopfdruck vor. Dass eine solche Regelung nicht nur manuell erfolgen, sondern in eine computergestützte Steuereinrichtung integriert werden kann, erweist sich in An- betracht des etwa aus den Entgegenhaltungen Ni9 und Ni19 bekannten Einsat- zes elektronischer Steuerungen zur Überwachung der Hämodialyse bzw. -filtration als naheliegende Maßnahme. 5. Entsprechendes gilt schließlich für Merkmal 8.8. Den Computer der Steuer- bzw. Regeleinrichtung so zu programmieren, dass die erste und zweite Pumpeinrichtung nur dann betrieben wird, wenn die Blutpumpeinrichtung be- trieben wird, gehört, worauf der gerichtliche Sachverständige überzeugend hin- gewiesen hat, zu den Maßnahmen, die zu ergreifen für den Fachmann unter Sicherheitsaspekten auf der Hand lag. Es ist evident, dass es der Gesundheit des Patienten abträglich sein kann, wenn die Pumpen für das abgeleitete Fluid und das Infusat arbeiten, obwohl überhaupt kein Blut zur Hämofiltrationseinrich- tung gepumpt wird. Überdies gab es auch hierfür im Stand der Technik hinrei- chend konkretisierte Anregungen. Die Ni9 erwähnt Geräteschaltungen, bei de- nen der extrakorporale Kreislauf abgeschaltet wird, wenn voreingestellte Druckwerte überschritten werden oder eine Leitungsunterbrechung auftritt. Es bot sich dem Fachmann an, dies im Rahmen einer vorgesehenen Steuerung generalisierend auf die Blutpumpe zu beziehen und vorzusehen, dass die erste und zweite Pumpeinrichtung überhaupt nur in Gang gesetzt werden oder blei- ben, wenn Blut gepumpt wird. IV. In den Unteransprüchen 2 bis 4 hat das Patentgericht keine eigen- ständigen, die Annahme einer erfinderischen Tätigkeit rechtfertigenden Anwei- sungen erkannt. Dagegen erhebt die Berufung keine durchgreifenden Einwen- dungen und solche sind auch nicht ersichtlich. 40 41 25 V. Das Anschlussrechtsmittel hat Erfolg. 1. Die Erstreckung der Nichtigkeitsklage auf einen bislang nicht ange- griffenen Patentanspruch im Wege der Anschlussberufung ist nach der Recht- sprechung des Bundesgerichtshofs zum Patentgesetz in der - hier einschlägi- gen - bis zum 30. September 2009 geltenden Fassung bis zum Schluss der mündlichen Verhandlung möglich (vgl. BGH, Beschluss vom 7. Juni 2005 - X ZR 174/04, GRUR 2005, 888 - Anschlussberufung im Patentnichtigkeitsver- fahren). Eine solche als Klageänderung anzusehende Klageerweiterung ist als sachdienlich zuzulassen, wenn sie eine umfassendere Erledigung des zwischen den Parteien herrschenden Streits ermöglicht (vgl. BGH, Urteil vom 19. Juli 2011 - X ZR 25/09 Rn. 9). Das ist hier der Fall, und zudem geht der diesbezüg- lich entscheidungserhebliche Streitstoff im Wesentlichen über den Patentan- spruch 1 betreffenden nicht hinaus. 2. Die Anschlussberufung ist auch begründet. Die Ansprüche 1 und 5 des Streitpatents unterscheiden sich maßgeblich allein dadurch, dass das In- fusat einmal durch Prädilution und einmal im Wege der Postdilution zugeführt wird. Die Postdilution war im Stand der Technik genauso bekannt wie die Prädi- lution. Die Patentfähigkeit des Gegenstands des Patentanspruchs 5 kann des- halb nicht anders beurteilt werden als diejenige der technischen Lehre nach Patentanspruch 1. 42 43 44 26 VI. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 Satz 2 PatG i.V.m. § 97 Abs. 1 und § 101 Abs. 2 ZPO. Die Streithelferin der Klägerin gilt entsprechend § 69 ZPO als deren Streitgenossin (BGH, Urteil vom 16. Oktober 2007 - X ZR 226/02, GRUR 2008, 60 Rn. 44 - Sammelhefter II). Meier-Beck Gröning Bacher Hoffmann Schuster Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 27.01.2009 - 4 Ni 69/06 (EU) - 45 46