24 K 5658/03

Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens. T a t b e s t a n d Die Fa. S. /I. , Rheinland-Pfalz, zeigte am 30. Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittel- rechts das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel „Harnsäure-Tee" in der Darrei- chungsform „Kräuter geschnitten" beim Bundesgesundheitsamt an. Die wirksamen Bestandteile wurden - bezogen auf 100 g - wie folgt angegeben: „Herba Taraxici 10,0 Fol. Millefolii 10,0 Herba Equiseti 20,0 Fruct. Juniperi 10,0 Cort. Salicis 10,0 Fruct. Cynosbati 10,0 Rad. Ononidis 10,0 Herba Virgae aureae 10,0 Folia Betulae 10,0." Zu den Anwendungsgebieten wurde ausgeführt: „Allgemeine Entschlackung, gegen Beschwerden des rheumatischen Formen- kreises. Rheuma Entschlackung" Am 21. Dezember 1989 beantragte sie die Verlängerung der Zulassung des Arz- neimittels. Die wirksamen Bestandteile wurden hierbei bei unveränderter Menge mit „Löwenzahnkraut, Schafgarbenkraut, Schachtelhalmkraut, Wacholderbeeren, Wei- denrinde, Hagebuttenfrüchte, Hauhechelwurzel, Goldrutenkraut und Birkenblätter" bezeichnet. Zu den Anwendungsgebieten wurde angegeben: „Allgemeine Entschlackung, gegen rheumatische Beschwerden." Die Darreichungsform wurde mit „Kräuter geschnitten", die Art der Anwendung mit „Kräuter zum Überbrühen" beschrieben. In dem am 2. März 1992 eingegangenen sog. Langantrag gab die Klägerin als arzneilich wirksamen Bestandteil einzig „Trockenextrakt aus Weidenrinde Droge : Extraktverhältnis 16-20 : 1 mindestens 15 % Salicin 603,0 mg." an. Zu den Anwendungsgebieten wurde ausgeführt: „Fieberhafte Erkrankungen, rheumatische Beschwerden, Kopfschmerzen". Zur Darreichungsform wurde nunmehr „Brausetablette" angegeben. In dem Antrag verwies die Klägerin auf die Aufbereitungsmonographie „T. cortex" vom 1. November 1984. Am 14. Mai 1992 reichte die Klägerin eine diesen Angaben entsprechende Ände- rungsanzeige nach. Mit Schreiben an die Klägerin vom 13. September 1994 wies die Beklagte u.a. darauf hin, dass eine nicht abschließende Überprüfung der Änderungen ergeben ha- be, dass mit der Erweiterung der Anwendungsgebiete um „Fieberhafte Erkrankun- gen, Kopfschmerzen" der bisherige Anwendungsbereich verlassen worden sei. Die Notwendigkeit einer Neuzulassung könne nur durch den Verzicht auf diese Erweite- rungen vermieden werden. Nachdem die Beklagte diese Auffassung mit Schreiben vom 11. Mai 1995 wiederholte, teilte die Klägerin mit, auf die genannten Anwen- dungsgebiete bereits unter dem 29. Oktober 1994 verzichtet zu haben und übersand- te am 5. Juli 1995 eine Änderungsanzeige, derzufolge das Anwendungsgebiet nun- mehr nur noch „Rheumatische Beschwerden" lauten sollte. Mit Anschreiben vom 29. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Ein- reichen der Unterlagen nach dem 10. AMG-Änderungsgesetz nebst Gutach- ten/Dokumentation Pharmakologie/Toxikologie und Klinik vor. Mit weiterem Schrei- ben vom 24. Juli 2001 überreichte sie Beschriftungsentwürfe, in denen der arzneilich wirksame Bestandteil für das Behältnis und die äußere Umhüllung mit „1 Brausetablette enthält 500 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde (8-16 : 1) Auszugsmittel: Wasser" sowie für die Packungsbeilage (Gebrauchs- und Fachinformation) mit „1 Brausetablette enthält 675-844 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde entsprechend 90 mg Salicin, Auszugsmittel: Wasser" angegeben war. Unter dem 24. Juni 2003 teilte die Beklagte der Klägerin mit, dass der Antrag auf Verlängerung der Zulassung unzulässig sei. Die Zulassung sei gemäß § 105 Abs. 4a Satz 4 AMG mit Ablauf des 1. Februar 2001 erloschen. Zur Begründung verwies sie darauf, dass der arzneilich wirksame Bestandteil unzulässig der Art nach geändert worden sei. Während dieser im Langantrag noch mit „603 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde (16-20 : 1), mindestens 15 % Salicin" angegeben worden sei, werde in den Textentwürfen der elektronischen Einreichung vom 30. Januar 2001 „139 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde" (für Behältnis und äußere Umhüllung) und „675- 844 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde entsprechend 90 mg Salicin" (für Gebrauchs- und Fachinformation) angegeben. Hingegen heiße es zur Zusammensetzung in den Textentwürfen zur elektronischen Einreichung vom 24. Juli 2001: „500 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde (8-16 : 1)" (für Behältnis und äußere Umhüllung) und „675-855 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde entsprechend 90 mg Salicin" (für Gebrauchs- und Fachinformation). Aus der Dokumentation zur pharmazeutischen Qualität gehe hervor, dass eine Brausetablette „720 mg Trockenextrakt aus Weidenrinde (8-16 : 1) entsprechend 90 mg Salicin" enthalte. Der arzneilich wirksame Bestandteil sei damit mehrfach hinsichtlich der Menge und durch die Änderung des Droge-Extrakt-Verhältnisses von 16-20 : 1 auf 8-16 : 1 mindestens einmal der Art nach geändert worden. Zum Zeitpunkt der Änderungen habe das Arzneimittelgesetz jedoch keine Änderungsmöglichkeiten des arzneilich wirksamen Bestandteils mehr vorgesehen. Die Klägerin erwiderte hierauf mit anwaltlichem Schreiben vom 21. Juli 2003. Sie führte aus, dass sich der Salicingehalt von 90 mg/Tablette nie geändert habe. Die Angabe in der Dokumentation (720 mg) bewege sich innerhalb der in Gebrauchs- und Fachinformation angegebenen Spannen (675-844 mg). Unkorrekte Angaben in den Beschriftungsentwürfen führten zudem nicht zu einer Änderung des Arzneimittels. Im Übrigen stelle eine Änderung des Droge-Extrakt-Verhältnisses keine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach dar. In diesem Zusammenhang verwies sie auf eine Veröffentlichung von Frau Dr. F. Gaedcke (Pharm. Unserer Zeit 2003, S. 192 ff.), die sie auszugsweise (nur Seite 197) vorlegte. Mit Bescheid vom 6. August 2003 wies die Beklagte den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) zurück. Zur Begründung wiederholte sie die Ausführungen aus dem Schreiben vom 22. Juli 2003 und führte ergänzend aus: Nicht der Inhaltsstoff Salicin, sondern der eingesetzte Trockenextrakt aus Weidenrinde in seiner Gesamtheit sei als arzneilich wirksamer Bestandteil anzusehen. Auch wenn die Monographie „T1. cortex" die Dosierung nicht unter Angabe einer Drogenmenge, sondern mit „Mittlere Tagesdosis entsprechend 60 bis 120 mg Gesamtsalicin" angebe, sei die Art der Zubereitung von der Beschaffenheit des Gesamtextraktes bestimmt. Der Geltungsbereich der Monographie erstrecke sich schließlich nicht auf isoliertes Salicin, sondern auf die unter Bestandteile des Arzneimittels genannte Weidenrinde sowie deren Zubereitungen in wirksamer Dosierung. Es sei daher nicht ausreichend, dass der Salicingehalt unverändert geblieben sei. Aus der Angabe des Droge-Extrakt-Verhältnisses sei ersichtlich, dass sich die eingesetzten Trockenextrakte erheblich unterschieden. Dies starken Abweichungen in der Extraktausbeute ließen auf unterschiedliche Herstellungsverfahren bzw. Herstellungsbedingungen oder Unterschiede im Aus- gangsmaterial schließen. Diese Parameter stellten für komplexe pflanzliche Zubereitungen wichtige Qualitäts-Kenngrößen dar, die gerade wegen der Variabilität der eingesetzten Naturstoffe nicht beliebig austauschbar seien Die Klägerin hat am 1. September 2003 Klage erhoben. Sie trägt unter Vertiefung ihres Vorbringens aus dem Nachzulassungsverfahren vor: Die bloße Änderung des Droge-Extrakt-Verhältnisses führe nicht zu einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach. Insoweit verweist sie auf den Annex 2 der Commission Regulation (EC) 1084/2003. Hiernach sei es bei pflanzlichen Arzneimitteln ohne weiteres zulässig, das Droge-Extrakt-Verhältnis und sogar das Auszugsmittel zu ändern, ohne dass dies eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach zur Folge habe. Zudem hätten sich die Anforderungen an die Droge entsprechend der jeweils gültigen Monographie für Weidenrinde mit dem Zeitablauf geändert. Während das Deutsche Arzneibuch 10 noch einen Mindestgehalt an Salicin von 1 % gefordert habe, sei der Mindestgehalt durch die mittlerweile gültige Monographie für Weidenrinde entsprechend dem Europäischen Arzneibuch (Ph.Eur. 4) auf 1,5 % erhöht worden. Aufgrund dieser veränderten Anforderungen hätten auch das Droge- Extrakt-Verhältnis und der Salicingehalt geändert werden müssen. Da die Monographie die Tagesdosierung anhand der Tagesdosis an Salicin festlege, habe immer 90 mg Salicin je Tablette dosiert werden müssen. Es sei daher technisch unausweichlich gewesen, die Ausbeute und die Extrakteinwaage den veränderten Verhältnissen anzupassen. Die Klägerin beantragt, für die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts Arzneimittel und Medizinprodukte vom 6. August 2003 zu verpflichten, über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „T. Brausetablette" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Ge- richts erneut zu entscheiden. Die Beklagte beantragt, die Klage abzuweisen. Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und führt aus: Die vorgelegten ex- ante-Unterlagen bezögen sich auf ein Arzneimittel in unzulässig geänderter Form. Das Arzneimittelgesetz sehe für die vorgenommene Änderung keine von § 29 Abs. 3 AMG abweichende Änderungsmöglichkeit vor. Die Änderung des Droge-Extrakt- Verhältnisses könne nicht mit der Änderung des Salicingehalts gemäß Arzneibuch in Verbindung gebracht werden. Da das Auszugsmittel (Wasser) unverändert geblieben sei, könnten für die Abweichungen nur Änderungen des Herstellungsverfahrens ursächlich sein. Auch die Erhöhung der Extraktmenge pro abgeteilte Arzneiform von 603 mg auf mittlerweile 720 mg könne nicht mit den Anforderungen der Ph.Eur. in Verbindung gebracht werden. Bei Berücksichtigung der Argumentation der Klägerin hätte aus einer geänderten Qualität der Ausgangsdroge mit höherem Salicin-Gehalt bei gleichbleibender Herstellungsmethode ein Extrakt mit ebenfalls erhöhtem Salicin- Gehalt resultieren müssen. Zur Einhaltung der spezifischen Salicin-Menge von 90 mg pro Brausetablette wäre mithin lediglich eine Verringerung, nicht jedoch eine Erhöhung der Extraktmenge plausibel. Auch sei der Hinweis auf den Annex 2 der Commission Regulation (EC) 1084/2003 nicht geeignet, die Argumentation der Klägerseite zu stützen. Diese Vorschrift habe zum Zeitpunkt der Änderungen noch gar nicht existiert und stelle kein für nationale Zulassungen unmittelbar geltendes Recht dar. § 29 Abs. 3 AMG sei vorrangig anzuwenden. Diese Vorschrift stehe auch im Einklang mit dem zum Zeitpunkt der Änderungen aktuellen Anhang II der VO (EG) Nr. 541/95 zur Änderung einer nationalen Zulassung. Danach seien Änderung des Droge-Extrakt- Verhältnisses für pflanzliche Zubereitungen als Änderung der Art nach anzusehen. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genom- men. E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e Die Klage ist nicht begründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine Neubescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des streitbefangenen Arzneimittels. Der Bescheid vom 6. August 2003 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO). Die Beklagte hat den Antrag auf Nachzulassung des Arzneimittels „T. Brausetabletten" zu Recht versagt, weil sich die zum 10. Änderungsgesetz eingereichten Unterlagen nicht auf das angezeigte, sondern ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung bedarf. Vgl. zu dieser Rechtsfolge: Urteile der Kammer vom 12. April 2006 - 24 K 2028/03 -, 28. April 2004 - 24 K 597/01 -, 26. März 2003 - 24 K 10376/00 -, 6. März 2002 - 24 K 3677/00 und 24 K 10294/00 -; in diesem Sinne auch: VG Berlin, Urteile vom 8. November 2001 - VG 13 A 226.99 - und vom 18. Dezember 2001 - VG 14 A 218.98; Kloesel/Cyran, AMG, § 105 Anm. 18a. Hierbei bedarf es keiner abschließenden Entscheidung der Frage, ob die Klägerin bereits mit dem am 2. März 1992 eingegangenen sog. Langantrag die Darreichungsform zulässigerweise von einer Teemischung zum Überbrühen in eine Brausetablette geändert hat. Hieran bestehen Zweifel, weil nach dem im Zeitpunkt der Änderung geltenden Recht, zur Maßgeblichkeit des im Zeitpunkt der Änderung geltenden Rechts vgl. u.A. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 - , hier also Art. 3 § 7 Abs. 3a AMNG und § 29 Abs. 2a, Abs. 3 AMG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717) eine Änderung der Darreichungform im Nachzulassungsverfahren ohne die Folge einer Neuzulassungspflicht nur zulässig war, wenn die geänderte Darreichungsform mit der angezeigten vergleichbar war. Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 105 AMG Anm. 20; Sander, Arzneimittelrecht, Erl. § 105 AMG Anm. 10b. Ob dies bei einer Brausetablette gegenüber einer Teemischung der Fall ist, unterliegt - obgleich es sich in beiden Fällen um orale Darreichungsformen handelt - bereits deshalb Zweifeln, weil ein Tee ohne die aufgebrühten Kräuter, mithin als Kräuterauszug, eingenommen wird, während die Brausetablette vollständig mit allen Inhaltsstoffen appliziert wird, eine vergleichbare Freisetzung und Bioverfügbarkeit der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe damit nicht ohne Weiteres unterstellt werden kann. Vgl. zum Ganzen nunmehr Urteil vom heutigen Tage im Verfahren 24 K 630/03; auch zu den Voraussetzungen der Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes über die Zulassung von Arzneimitteln vom 20. Juli 1988 (BAnz. S. 3367) und zur 6. Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes vom 23. Oktober 1990 (BAnz. S. 5827)). Das Arzneimittel ist nämlich mit den zum 10. Änderungsgesetz vorgelegten Unterlagen insoweit unzulässig der Art nach geändert worden, als die Klägerin das Droge-Extrakt-Verhältnis des eingesetzten Trockenextrakts von 16-20 : 1 in 8-16 : 1 geändert hat. Die Änderung ist beachtlich, obgleich sie nicht durch förmliche Änderungsanzeige erfolgte. Denn die Wirksamkeit einer Änderung hängt nicht von der Wahrung einer bestimmten Form ihrer Anzeige ab. Namentlich § 29 AMG ist lediglich eine Verpflichtung zur Anzeige, nicht zur Wahrung einer bestimmten Form zu entnehmen. Gemäß § 105 Abs. 3a Satz 2 AMG in der hier maßgeblichen Fassung des 10. Änderungsgesetzes vom 4. Juli 2000 (BAnz. S. 1002) ist eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils im Nachzulassungsverfahren abweichend von der Regel des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG nur unter den im zweiten Halbsatz der Vorschrift beschriebenen Voraussetzungen und nur für Arzneimittel zulässig, die nach einer im Homöopatischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt sind. Zu disen zählt das hier fragliche Präparat nicht. Die Änderung des Droge-Extrakt-Verhältnisses stellt im Gegensatz zur Auffassung der Klägerin auch eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach dar. Denn das Droge-Extrakt-Verhältnis gibt an, welche Menge einer Droge mit einem definierten Lösungsmittel unter Anwendung eines bestimmten Herstellungsverfahres eingesetzt werden muss, um eine bestimmte Menge Extrakt zu gewinnen. Vgl. z.B. Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Auflage 2004, Stichwort: „DEV". Eine Änderung des Droge-Extrakt-Verhältnisses bei im Übrigen gleichen Parametern, also gleichbleibenden Ausgangsstoff, Auszugsmittel und Herstellungsverfahren bedeutet damit eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils - hier des Trockenextraktes - der Art nach. Ebenso: VG Köln, Urteil vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -. Sollte die Änderung auf einem veränderten Herstellungsverfahren beruhen, ergibt sich nichts Abweichendes. Denn pflanzliche Arzneimittelzubereitungen sind komplex zusammengesetzte Mehrstoffsysteme, die neben den Hauptinhaltstoffen wirksamkeitsmitbestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Wirkstoff dieser Arzneimittel ist das Substanzgemisch als solches, also bei Pflanzenextrakten der Extrakt in seiner Gesamtheit. Die Zusammensetzung der Zubereitung wird im wesentlichen durch ihr Herstellungsverfahren bestimmt, wobei bei Pflanzenextrakten neben der zu extrahierenden Ausgangsdroge und den technischen Bedingungen des Extraktionsverfahrens insbesondere auch dem dabei verwendeten Auszugsmittel Bedeutung zukommt. Eine Änderung des Ex- traktionsverfahrens führt daher im Allgemeinen sowie insbesondere dann zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe - wie vorliegend - nicht oder nur unzureichend bestimmt sind, vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 - m.w.N; VG Köln u. a. Urteile vom 11. Januar 2006 - 24 K 7991/01 -, 7. September 2005 - 24 K 8159/01 -, 28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 -, sowie vom 27. April 2004 - 7 K 7653/00 - und vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -; vgl. im o.a. Sinne zur Bedeutung des Auszugsmittels bei Pflanzenextrakten u. a. auch die Monographie Extrakte des Europäischen Arzneibuchs, Ph.Eur., 4.03/0765; Pschyrembel, Wörterbuch Naturheilkunde, Stichwort: Extrakt. Anderes folgt auch nicht aus dem von der Klägerin herangezogenen Annex 2 der Commission Regulation (EC) 1084/2003, dem für das nationale Zulassungsverfahren bindende Bestimmungen nicht zu entnehmen sind. Ebensowenig ist der in einem Auszug vorliegenden Veröffentlichung von Frau Dr. F. Gaedcke etwas für die Auffassung zu entnehmen, die Veränderung des Droge-Extrakt-Verhältnisses führe generell nicht zu einer Veränderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach. Diese befasst sich mit den Folgen eines Wechsels der Chargengröße, etwa von einem Kleinansatz in der Entwicklungsphase auf den Großansatz im Produktionsmaßstab, der nicht zu einer Änderung der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung des Extraktes führe. Im Übrigen verweist die Veröffentlichung nachvollziehbar darauf, dass natürliche Schwankungen der Extraktstoffgehalte der Droge von Charge zu Charge durch die festgelegte Spanne erfasst sind, die vorliegend gerade von 16-20 in 8-16 grundlegend geändert worden ist. Auch ergibt sich aus dem Umstand, dass der Salicingehalt vor und nach der Änderung gleich geblieben ist, nichts für die Auffassung der Klägerin. Den arzneilich wirksamer Bestandteil ist der Trockenextrakt aus Weidenrinde. Die stoffliche Zusammensetzung dieses Extraktes ist weder vollständig definiert noch sonst bekannt. Soweit die Monographie „T. cortex" auf eine mittlere Tagesdosis entsprechend 60 bis 120 mg Gesamtsalicin abstellt, kommt dem Stoff die Funktion einer Leitsubstanz zur Dosisbestimmung zu, ohne dass damit eine Aussage zur arzneilichen Wirksamkeit des Salicin verbunden wäre. Ob mit den zum Teil widersprüchlichen Angaben im Nachzulassungsverfahren auch eine unzulässige Mengenänderung des arzneilich wirksamen Bestandteils verbunden war, kann angesichts dessen offen bleiben. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.