3 U 39/19

Leitsatz: 1. Wird für ein Arzneimittel einschränkungslos damit geworben, dass es das einzige Mittel mit überlegener Sicherheit im Vergleich zu einem weiteren Präparat sei, dann liegt darin aus der Sicht des Fachverkehrs eine umfassende Überlegenheitsaussage gegenüber dem Prüfpräparat, die weder auf bestimmte Patientengruppen bzw. Indikationen noch auf bestimmte Therapieformen, insbesondere Mono- oder Kombinationstherapien mit den genannten Arzneimitteln, beschränkt ist. Eine solche Werbung ist mangels aufklärender Hinweise irreführend, wenn die Sicherheit des beworbenen Mittels gegenüber einer Kombinationstherapie aus dem Prüfpräparat und einem weiteren Mittel untersucht worden ist und für die Behandlung auch nur einer bestimmten Patientengruppe gerade keine Überlegenheit der Sicherheit des beworbenen Mittels gegenüber der Kombinationstherapie gezeigt werden konnte. (Rn.85) 2. Hat sich im Rahmen einer Zulassungsstudie eine überlegene Sicherheit eines Mittels gegenüber einem weiteren Präparat allgemein und daher auch für eine bestimmte Patientengruppe gezeigt, dann ist die indizielle Bedeutung für die hinreichende wissenschaftliche Absicherung der auf der Zulassungsstudie fußenden Angaben in der Fachinformation erschüttert, wenn nach dem Zulassungszeitpunkt bekannt gewordene wissenschaftliche Erkenntnisse vorliegen, die bezogen auf jene Patientengruppe gegen die wissenschaftliche Tragfähigkeit der durch die Zulassung zunächst belegten Aussagen sprechen (Anschluss an BGH, Urteil vom 7. Mai 2015 – I ZR 29/14, GRUR 2015, 1244, Rn. 16f. – Äquipotenzangabe in Fachinformation). (Rn.97) 3. Die Werbung mit einer überlegenen Sicherheit eines Arzneimittels gegenüber einem Prüfpräparat ist irreführend, wenn der angesprochene Fachverkehr über neuere, auch in die aktualisierte Fachinformation aufgenommene Erkenntnisse, nach denen eine überlegene Sicherheit des beworbenen Mittels für eine bestimmte Patientengruppe nicht belegt ist, nicht aufgeklärt wird. (Rn.102) I. Der Senat beabsichtigt, die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Landgerichts Hamburg vom 19. Februar 2019, Az. 406 HKO 92/18, durch einstimmigen Beschluss gemäß § 522 Abs. 2 ZPO zurückzuweisen. II. Die Beklagte kann hierzu binnen 2 Wochen Stellung nehmen. A. Die Klägerin nimmt die Beklagte wegen irreführender Arzneimittelwerbung aus Heilmittelwerbe- und Wettbewerbsrecht auf Unterlassung in Anspruch. Die Parteien sind Wettbewerber im Bereich des Vertriebs von Antikoagulantien, d.h. Arzneimitteln zur Regulierung der Blutgerinnung. Bei der Antikoagulanstherapie geht es darum, die Entstehung lebensbedrohlicher Thromben (Blutgerinsel) durch die Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung (Antikoagulation) zu verhindern, aber auch darum, das Blutungsrisiko aufgrund einer zu starken Hemmung der Blutgerinnung gering zu halten. Eine seit 40 Jahren etablierte Standardtherapie zur Hemmung der Blutgerinnung ist die Gabe sog. Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Zu dieser Therapiegruppe gehören die Präparate C.® (Wirkstoff: F.) und R.® (Wirkstoff: H.). Demgegenüber gibt es seit einigen Jahren einen weiteren Therapieansatz zur Antikoagulation, nämlich die Substanzklasse der nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulantien (NOAK). Die Klägerin vertreibt das Arzneimittel O.® (Wirkstoff: X.), welches zur Gruppe der NOAK gehört und u. a. zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) sowie zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (VTE) und Lungenembolien (LE) eingesetzt wird (Anlagenkonvolut K1). Die Beklagte vertreibt das Arzneimittel N.® (Wirkstoff: B.), welches ebenfalls zur Gruppe der NOAK gehört und ebenfalls u.a. zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern sowie zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (VTE) und Lungenembolien (LE) eingesetzt wird (Anlagenkonvolut K 2/Stand: August 2016 und Anlage B 1/Stand: Juli 2017). Die Präparate beider Parteien werden einmal täglich eingenommen (Anlagenkonvolute K 1 und K 2). Darüber hinaus befinden sich zwei weitere NOAK anderer Hersteller auf dem Markt, nämlich das Präparat R.® (Wirkstoff GA.) und das Präparat E.® (Wirkstoff: BA.), welche zweimal täglich eingenommen werden. Dem vorliegenden Rechtsstreit ist in den Jahren 2016 und 2017 ein vor dem Landgericht Hamburg geführtes Verfügungsverfahren vorangegangen. Im Rahmen dieses Verfahrens wurde der Beklagten mit Beschlussverfügung des Landgerichts Hamburg vom 18. September 2015, Az. 312 O 423/15, bei Vermeidung der gesetzlichen Ordnungsmittel u. a. verboten, im Rahmen geschäftlicher Handlungen das Präparat N.® (Wirkstoff: B.) mit der Angabe 3. „das einzige 1 x tägliche NOAK mit überlegener Sicherheit“, wie geschehen in der Anlage C, zu werben oder werben zu lassen. Nachfolgend hat das Landgericht mit Urteil vom 23. Dezember 2015, Az. 408 HKO 131/15, das vorgenannte Verbot zu 3. auf den Widerspruch der Beklagten aufgehoben. Die hiergegen gerichtete Berufung, Az. 3 U 133/16, hat die Klägerin im Rahmen einer vergleichsweisen Erledigung in der Berufungsverhandlung vor dem Hanseatischen Oberlandesgericht vom 9. Februar 2017 zurückgenommen (Anlagenkonvolut B 3 und Anlage K 5). Ende des Jahres 2017 bewarb die Beklagte das Präparat N.® erneut gegenüber den Fachkreisen, und zwar mit einem Werbefolder, der auf dem Deckblatt die Überschrift „DAS EINZIGE 1 x TÄGLICHE NOAK MIT ÜBERLEGENER SICHERHEIT im Vergleich zu F.a, b, 1-5“ trug. Zudem wurde diese Angabe auch auf der Seite 2 des Werbefolders verwendet (Anlage K 13 = Anlage A). Darüber hinaus hat die Beklagte die Angabe auch in einem weiteren Werbemittel verwendet, welches den Titel „Fachinformation N.® 1x TÄGLICH N.®a, 1 – PATIENTENGERECHTE ANTIKOAGULATION“ trug, und zwar auf der Seite 4 dieser Werbeunterlage (Anlage K 14 = Anlage B). Die Klägerin hat die Beklagte hinsichtlich drei der dortigen Angaben und zwei der dort verwendeten grafischen Darstellungen wegen irreführender Werbung auf Unterlassung in Anspruch genommen. Nachdem das Landgericht die geltend gemachten fünf Unterlassungsanträge im Erlassverfahren zurückgewiesen hatte, hat die Beklagte im Rahmen des vor dem 3. Zivilsenat des Hanseatischen Oberlandesgerichts geführten Beschwerdeverfahrens, Az. 3 W 5/18, am 19. April 2018 eine strafbewehrte Unterlassungsverpflichtungserklärung hinsichtlich vier der geltend gemachten Unterlassungsanträge abgegeben (Anträge zu I. 1 bis I. 3 und I. 5). Insoweit haben die Parteien den Rechtsstreit übereinstimmend für erledigt erklärt, die Beklagte hat die diesbezügliche Kostentragungspflicht anerkannt. Hinsichtlich des streitig gebliebenen Unterlassungsantrags zu I. 4. hat das Hanseatische Oberlandesgericht den zurückweisenden Beschluss des Landgerichts auf die sofortige Beschwerde der Klägerin mit Anerkenntnis-Teil- und Schluss-Urteil vom 3. Mai 2018 abgeändert und der Beklagten im Wege der einstweiligen Verfügung bei Vermeidung der gesetzlichen Ordnungsmittel verboten, im Rahmen geschäftlicher Handlungen für das Präparat N.® (Wirkstoff: B.) mit der Aussage 4. "Das einzige 1x tägliche NOAK mit überlegener Sicherheit im Vergleich zu F." wie geschehen in den mit dem Sitzungsprotokoll vom 19. April 2018 verbundenen Anlage A und/oder Anlage B zu werben und/oder werben zu lassen (Anlage K 15). Zur Begründung hat das Hanseatische Oberlandesgericht ausgeführt, dass die werblich behauptete Überlegenheit von N.® gegenüber F. bei Berücksichtigung der neueren Studien von G. et al. (ENSURE AF/Anlage K 12) sowie I. et al. (PIONEER AF-PCI/ Anlage K 8) nur mit Einschränkungen und nicht – wie beworben – allgemein bestehe. Nachfolgend hat die Klägerin vor dem Landgericht Hamburg die vorliegende Hauptsacheklage vom 3. Juli 2018 erhoben. Zur Begründung hat die Klägerin erneut ausgeführt, dass die Angabe "Das einzige 1x tägliche NOAK mit überlegener Sicherheit im Vergleich zu F." irreführend sei. Entgegen der Ansicht der Beklagten habe das Hanseatische Oberlandesgericht im vorangegangenen Verfügungsverfahren das Verständnis des angesprochenen Verkehrs zutreffend bestimmt. Zudem hätten dem Hanseatischen Oberlandesgericht auch die maßgeblichen Informationen zu den neueren Studien, ENSURE AF und PIONEER AF-PCI, vorgelegen, welche auch zutreffend gewürdigt worden seien. Die Verwendung der Angabe "Das einzige 1x tägliche NOAK mit überlegender Sicherheit im Vergleich zu F." in den streitgegenständlichen Werbeunterlagen stelle eine pauschale Alleinstellung von N.® dar, die so nicht zutreffend und daher irreführend sei. Der angesprochene Fachverkehr verstehe die Angabe dahin, dass es kein anderes 1 x täglich einzunehmendes NOAK gebe, welches hinsichtlich der Sicherheit der Anwendung ebenfalls eine Überlegenheit gegenüber F. aufweisen könne. Da keine Einschränkung dieser Alleinstellungsbehauptung auf bestimmte Patientengruppen oder Therapieformen, insbesondere Mono- oder Kombinationstherapien, erfolge, erwarteten die angesprochenen Fachkreise zum einen, dass eine solche überlegene Sicherheit für N.® tatsächlich in allen relevanten Patientengruppen und Therapieregimen einschränkungslos nachgewiesen worden sei. Zum anderen erwarteten die angesprochenen Fachkreise, dass es kein anderes 1 x täglich einzunehmendes NOAK – wie O.® – gebe, welches eine überlegene Sicherheit gegenüber F. in einem der relevanten Therapieregime gezeigt habe. Diese Annahmen der angesprochenen Fachkreise seien jedoch insbesondere bei Berücksichtigung neuerer Studien unzutreffend. Bei Zugrundelegung der Maßstäbe, die die Beklagte an die PIONEER AF-PCI-Studie anlege, sei bereits fraglich, ob mit der Zulassungsstudie für das Präparat N.® von G. et al., der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie, die im Hinblick auf die Indikation Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern durchgeführt worden sei, eine überlegene Sicherheit von N.® gegenüber F. gezeigt worden sei. Die Zulassungsstudie sei schon nicht darauf gerichtet gewesen, hinsichtlich der Sicherheit eine Überlegenheit von N.® gegenüber F. zu belegen. Es habe sich um eine Studie gehandelt, die im Hinblick auf die Wirksamkeit lediglich eine Nichtunterlegenheit von N.® im Vergleich zu F. untersucht und ergeben habe. Soweit im Rahmen der Studie eine signifikante Reduktion von schweren Blutungen und tödlich verlaufenden Blutungen für N.® im Vergleich zu F. festgestellt worden sei, seien die Studienergebnisse – bei Zugrundelegung der Maßstäbe der Beklagten – daher nicht geeignet, die streitgegenständliche Überlegenheitsaussage zu belegen (Anlagen B 2, K 18 und K 19). Die pauschale Alleinstellungsbehauptung für das Präparat N.® sei aber auch deshalb irreführend, weil inzwischen die ENSURE AF-Studie von G. et al. für Indikation des nicht valvulären Vorhofflimmerns, bei Patienten, bei denen eine Kardioversion vorgesehen gewesen sei, gerade keine Überlegenheit von N.® gegenüber F. gezeigt habe (Anlage K 12). Im Vergleich zur Zulassungsstudie des Präparats N.® von G. et al., die ENGAGE AF-TIMI 48-Studie (Anlage B 2), zeige die nunmehr vorliegende ENSURE AF-Studie in der besonderen Patientengruppe „bei Kardioversion“ ein differenzierteres Bild. Für diese Patientengruppe habe die Zulassungsstudie von G. et al. hinsichtlich der Sicherheit keine Überlegenheit von N.® gegenüber F. belegen können. Denn die Studien-Subgruppe von 365 Patienten mit Kardioversion sei zu klein gewesen, um eine solche Feststellung treffen zu können (Anlage K 12). Im Rahmen einer rein deskriptiven post-hoc-Analyse der Subgruppe der Patienten mit Kardioversion von Plitt et al. hätten sich zudem bzgl. der Sicherheit der Behandlung mit N.® und der Behandlung mit F. lediglich ähnliche Ereignisraten hinsichtlich schwerer Blutungen ergeben (Anlage K 20). Deshalb sei im Hinblick auf dieses spezielle Patientenkollektiv die Sicherheit der Anwendung von N.® mit der ENSURE AF-Studie an über 2.000 Patienten weiter untersucht worden. Auch im Rahmen dieser Studie habe weder eine numerische noch eine signifikant überlegene Sicherheit von N.® gegenüber F. gezeigt werden können (Anlage K 12). Dies habe – unstreitig – zwischenzeitlich Eingang in die Fachinformation von N.® gefunden (Anlagenkonvolut K 2). Die streitgegenständliche Überlegenheitsbehauptung von N.® gegenüber F. bestehe somit allenfalls noch mit Einschränkungen und nicht mehr pauschal. Die Unzulässigkeit der streitgegenständlichen Angabe ergebe sich bereits daraus, dass in pauschaler Weise eine überlegene Sicherheit von N.® beworben werde, eine solche jedoch für die relevante Gruppe der Patienten mit Kardioversion gerade nicht belegt sei. Die streitgegenständliche Angabe sei aber auch deshalb irreführend, weil im Rahmen der PIONEER AF-PCI-Studie auch das Präparat der Klägerin, O.®, zwischenzeitlich hinsichtlich der Indikation des nicht valvulären Vorhofflimmerns bei Patienten, die eine perkutane Koronarintervention mit Stentimplantationen benötigten, in Verbindung mit einem P2Y12-Inhibitor eine überlegene Sicherheit gegenüber der Standardtherapie mit F. und einem P2Y12-Inhibitor gezeigt habe (Anlage K 8). Da nach den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) ca. 10 bis 15% der Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern im Laufe der Zeit ein Stenting benötigten, handele es sich um eine äußerst beachtliche Patientenpopulation. Gegenstand der PIONEER AF-PCI-Studie sei die gezielte Erweiterung und Vertiefung der wissenschaftlichen Evidenz zur Beurteilung der Sicherheit einer Antikoagulation mit O.® für diese Patientenpopulation gewesen. Dabei sei festgestellt worden, dass hinsichtlich des primären Sicherheitsendpunkts von klinisch signifikanten Blutungen die Ereignisraten in den beiden Studienarmen mit O.®-Gabe (16,8% bzw. 18%) im Vergleich zu dem Studienarm unter Standardtherapie mit F. (26,7%) deutlich niedriger gewesen seien. Die Ereignisraten hinsichtlich der sekundären Wirksamkeitsendpunkte seien in allen der drei Gruppen ähnlich gewesen (Anlage K 8). Der Aussagekraft der PIONEER AF-PCI-Studie stehe nicht entgegen, dass sie lediglich Sicherheitsaspekte untersucht habe, ohne zugleich die Wirksamkeit der Anwendung von O.® bzw. F. zu prüfen. Die Studie sei fachgerecht durchgeführt worden. Die methodischen Beanstandungen der Beklagten seien nicht durchgreifend. Die Studie sei – unstreitig – von der zuständigen Ethikkommission genehmigt worden. Die Ergebnisse der PIONEER AF-PCI-Studie seien – unstreitig – in einer anerkannten Fachzeitschrift veröffentlicht worden (Anlage K 8). Die Reaktionen der Fachöffentlichkeit auf die Studie seien äußerst positiv ausgefallen (Anlagen K 9 bis K 11). Nach Prüfung durch die europäische Zulassungsbehörde seien die Ergebnisse sodann als zulassungsrelevante Informationen – unstreitig – in die Fachinformationen zu O.® 15 mg und O.® 20 mg aufgenommen worden (Anlagenkonvolut K 1). Dabei hätten der Zulassungsbehörde sämtliche Informationen zu Aufbau, Durchführung und Auswertung der Studie vorgelegen, auch bzgl. der jetzt von der Beklagten als methodisch fehlerhaft gerügten Aspekte. Aus den geänderten Fachinformationen ergebe sich für Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation unterzogen hätten, eindeutig die überlegene Sicherheit von X. (O.®) gegenüber F. (Anlagenkonvolut K 1). Nicht N.®, sondern O.® sei mithin für diese relevante Patientenpopulation das einzige einmal täglich einzunehmende NOAK mit einer nachgewiesenen überlegenen Sicherheit gegenüber einer F.-Behandlung. Entgegen der Ansicht der Beklagten seien die Ergebnisse der PIONEER AF-PCI-Studie nicht deshalb wissenschaftlich wertlos, weil lediglich die Sicherheit, nicht jedoch die Wirksamkeit von O.® untersucht worden sei. Zum einen sei die Wirksamkeit zur Verhinderung von Schlaganfällen bereits durch die Zulassungsstudie von P. et al. für die Dosierungen von 1 x 15 mg und 1 x 20 mg täglich belegt worden (ROCKET-AF-Studie/Anlage K 4). Die Wirksamkeit und Sicherheit der 15 mg-Dosierung sei darüber hinaus durch die Studie von H. et al. bestätigt worden (J-ROCKET-Studie/Anlage K 16). Zum anderen sei die Konzeption der PIONEER AF-PCI-Studie, d.h. im primären Endpunkt als Sicherheitsstudie, in Abstimmung mit der Ethikkommission und der Europäischen Zulassungsbehörde erfolgt. Entsprechende Sicherheitsstudien mit vergleichbarem Design würden auch von den Anbietern der anderen NOAK, auch der Beklagten, durchgeführt (ENTRUST AF-PCI-Studie/Anlage K 17). Folglich sei die pauschale Alleinstellungsbehauptung, wonach N.® das einzige 1x täglich zu verabreichende NOAK sei, das eine überlegene Sicherheit im Vergleich zu F. habe zeigen können, nicht mehr zutreffend. Vielmehr habe auch das einmal täglich verabreichte Präparat der Antragstellerin, O.®, in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor eine signifikante Reduktion im primären Sicherheitsendpunkt gegenüber F. in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor gezeigt (Anlage K 8). Die Klägerin hat beantragt, die Beklagte zu verurteilen, es bei Vermeidung eines vom Gericht für jeden Fall der Zuwiderhandlung festzusetzenden Ordnungsgeldes, (und für den Fall, dass dieses nicht beigetrieben werden kann, einer Ordnungshaft) oder einer Ordnungshaft bis zu sechs Monaten (Ordnungsgeld im Einzelfall höchstens € 250.000,00; Ordnungshaft insgesamt höchstens zwei Jahre), zu unterlassen im Rahmen geschäftlicher Handlungen das Präparat N.® (Wirkstoff: B.) mit der Aussage "Das einzige 1x tägliche NOAK mit überlegener Sicherheit im Vergleich zu F." zu bewerben und/oder bewerben zu lassen, wie geschehen in Anlage A und/oder in Anlage B. Die Beklagte hat beantragt, die Klage abzuweisen. Zur Begründung hat die Beklagte ausgeführt, dass die streitgegenständliche Angabe zutreffend, und auch bei Berücksichtigung der neueren Studien, PIONEER AF-PCI-Studie zu O.® (Anlage K 8) und der ENSURE AF-Studie zu N.® (Anlage K 12), zulässig sei. Das Hanseatische Oberlandesgericht sei bei der Entscheidung im vorangegangenen Verfügungsverfahren von einem falschen Verkehrsverständnis ausgegangen, habe die Bedeutung der ENSURE AF-Studie verkannt und die wesentlichen Mängel der PIONEER AF-PCI-Studie nicht ausreichend gewürdigt. Dem Hanseatischen Oberlandesgericht hätten bei der Entscheidung nicht alle erforderlichen Informationen, insbesondere im Hinblick auf die PIONEER AF-PCI-Studie, zur Verfügung gestanden. Grund dafür sei, dass auch der Beklagten maßgebliche Details der PIONEER AF-PCI-Studie erst nachfolgend bekannt geworden seien, so dass sie diese Umstände erst jetzt geltend machen könne. Das Gericht habe fälschlich angenommen, dass der Adressat der Werbung davon ausgehe, dass N.® in jeder beliebigen Patientengruppe und in jeder beliebigen Therapiekombination sicherer sei als F. und dass dies für kein anderes 1 x täglich anzuwendendes NOAK gelte. Entgegen der Annahme des Hanseatischen Oberlandesgerichts beziehe der angesprochene Verkehr die Angabe jedoch nicht auf jede Therapieform. Vielmehr werde mit der Angabe lediglich ein Vergleich von Monotherapien oder – allenfalls – von „gleichartigen“ Kombinationstherapien vorgenommen. Der Adressat der Werbung gehe davon aus, dass N.® ein 1 x täglich einzunehmendes NOAK sei, für das eine überlegene Sicherheit gegenüber F. nachgewiesen worden sei. Er gehe weiter davon aus, dass es kein weiteres 1 x täglich einzunehmendes NOAK gebe, für das eine überlegene Sicherheit gegenüber F. habe nachgewiesen werden können. So verstanden treffe die streitgegenständliche Angabe zu. Mit der Zulassungsstudie von G. et al., der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie, sei belegt worden, dass das Präparat N.® bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern im Vergleich zu F. überlegen sicher sei (Anlage B 2). Die Studie sei im Hinblick auf die Wirksamkeitsendpunkte auf Nichtunterlegenheit und Überlegenheit ausgerichtet gewesen. Die gegen diese Studie erhobenen Einwände der Klägerin seien unbegründet. Das von der Klägerin zur Begründung vorgelegte Studienprotokoll (Anlage K 18/Studienprotokoll, Version 1.0) sei veraltet (Anlage B 9/Studienprotokoll, Version 8.0), was der Klägerin auch bekannt sei. Mit der weiteren Zulassungsstudie von Ü. et al., der Hokusai-VTE-Studie, sei dies auch für die weitere Indikation, Behandlung und Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien, festgestellt worden (Anlage K 3). Die Ergebnisse beider Zulassungsstudien hätten Eingang in die Fachinformation des Arzneimittels N.® gefunden (Anlage B 1). In die Zulassungsstudie, ENGAGE AF-TIMI 48, seien Patienten mit Kardioversion eingeschlossen gewesen. Da im Rahmen dieser Studie im Vergleich zu F. eine überlegene Sicherheit ermittelt worden sei, gelte dies auch für die in diese Untersuchung eingeschlossenen Patienten mit Kardioversion. Zudem entspreche diese Angabe auch dem Inhalt der Fachinformation zur ENGAGE AF-TIMI-48-Studie (Anlage B 1). Da die nachfolgend durchgeführte ENSURE AF-Studie nicht auf einen Überlegenheits- oder Nichtunterlegenheitsnachweis ausgelegt gewesen sei, sei sie nicht geeignet, den in der Zulassungsstudie erbrachten Nachweis der überlegenen Sicherheit von N.® gegenüber F. zu widerlegen. Sie könne daher nicht belegen, dass die streitgegenständliche Werbeangabe nunmehr falsch sei. Die Studie sei schon nicht darauf angelegt und auch statistisch nicht geeignet gewesen, die mit den Zulassungsstudien im Vergleich zu F. festgestellte überlegene Sicherheit von N.®, zu widerlegen. Dafür sei die Patientenzahl von 2.199 randomisierten Patienten zu klein und der Untersuchungszeitraum von 28 Tagen zu kurz gewesen (Anlage K 12). Im Rahmen der ENSURE AF-Studie sei zudem eine N.®-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie aus F. und Enoxaparin bei Patienten mit Kardioversion untersucht worden. Die streitgegenständliche werbliche Angabe enthalte jedoch keinen Vergleich mit einer solchen Kombinationstherapie. Entgegen der Ansicht der Klägerin sei auch nicht belegt, dass das Präparat der Klägerin O.® im Vergleich zu F. bezüglich eines bestimmten Therapieregimes oder einer bestimmten Patientengruppe überlegen sei. Im Hinblick auf die Wirksamkeit und die Sicherheit des Präparats O.® sei mit der Zulassungsstudie ROCKET AF nur die Nichtunterlegenheit gegenüber F. belegt worden (Anlagen K 4). Auch in der weiteren Studie von Fox et al. habe nicht die Überlegenheit von O.® gegenüber F. belegt werden können (Anlage B 4). Auch mit der neueren PIONEER AF-PCI-Studie (Anlage K 8 und Anlagenkonvolut B 5/Studienprotokoll) könne nicht belegt werden, dass O.® sicherer sei als F.. Sie sei nicht darauf ausgelegt gewesen, eine Überlegenheit von O.® gegenüber F. nachzuweisen. Es handele sich lediglich um eine exploratorische, hypothesengenerierende Studie, die nicht zu einem Nachweis einer überlegenen Sicherheit von O.® gegenüber F. tauge. Sie sei weder auf einen Wirksamkeitsnachweis noch auf einen Sicherheitsnachweis gepowert gewesen, denn die Studienpopulation sei dafür mit nur 2.124 Teilnehmern zu gering. Die Studie sei zudem methodisch unzureichend durchgeführt worden. Grundlegende wissenschaftliche Standards seien missachtet worden, so dass ihre Ergebnisse auch deshalb unbeachtlich seien. Der Studie fehle schon eine vorab festgelegte, d.h. prospektive, Nullhypothese, die auf einen Überlegenheitsnachweis von O.® gegenüber F. ausgerichtet gewesen sei. Sie sei nie darauf angelegt gewesen, eine Überlegenheit von O.® gegenüber F. nachzuweisen. Zudem sei sie nicht doppelverblindet durchgeführt worden. Die Arzneimittel O.® und F. seien in den drei Studienarmen schon nicht unter vergleichbaren Bedingungen angewendet worden. Nach dem – unstreitigen – Studiendesign habe die Studiengruppe 1 einmal täglich 15 mg X. (einmal täglich 10 mg X. bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 49 ml/min) und einen P2Y12-Inhibitor (wie z.B. Clopidogrel) erhalten. Die Studiengruppe 2 habe zweimal täglich 2,5 mg X. und eine DAPT (duale Plättchen hemmende Behandlung, z.B. 75 mg Clopidogrel oder einen anderen P2Y12-Hemmer) und niedrig dosierte Acetylsalicylsäure über 1, 6 oder 12 Monate erhalten, gefolgt von einmal täglich 15 mg X. (10 mg X. bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 49 ml/min) und niedrig dosierter ASS. Die Studiengruppe 3 habe dosisangepasstes F. und DAPT über 1, 6, 12 Monate erhalten, gefolgt von dosisangepasstem F. und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure. Zudem sei die Triple-Therapie mit F. bei einem Teil der Patienten über 12 Monate durchgeführt worden, obwohl nach dem Empfehlungen der ESC Guidelines Atrial Fibrillation 2016 eine solche Therapie lediglich über 6 Monate verabreicht werden dürfe (Anlage K 7). Durch dieses Design der Studie habe die Antragstellerin den Vergleichsmaßstab bzgl. der Sicherheit zugunsten von O.® verschoben. Der Studienarm in dem die Behandlung mit O.® und Clopidogrel, aber ohne ASS erfolgt sei (Studiengruppe 1), sei erst nachträglich, wenn auch vor Datenerhebung, in die Untersuchung aufgenommen worden. Denn ursprünglich habe der Studie die Annahme zugrunde gelegen, dass die TIMI-Blutungsraten in den zunächst vorgesehenen zwei Behandlungsgruppen gleich sein würden. Darüber hinaus sei nachträglich eine Änderung hinsichtlich des Vergleichsstudienarms mit der Standardtherapie (Studiengruppe 3) vorgenommen worden, denn der INR-Zielbereich sei von 2,0 bis 2,5 nachträglich auf 2,0 bis 3,0 abgeändert worden. Je höher der INR-Wert sei, desto höher sei jedoch die Antikoagulation und damit auch das Blutungsrisiko. Demgegenüber sei das Präparat O.® in den Studiengruppen 1 und 2 in der niedrigen Dosierung von 15 mg bzw. in der nicht zugelassenen Dosierung von lediglich 2 x täglich 2,5 mg verabreicht worden, in der Studiengruppe 1 sogar ohne die begleitende Gabe von Acetylsalicylsäure. Mithin sei F. in nachträglich angehobener normaler Dosis, O.® jedoch in reduzierter Dosierung angewendet worden. Das könne dazu geführt haben, dass das Blutungsrisiko in den beiden O.®-Studienarmen reduziert worden sei. Es sei zu vermuten, dass die Verbesserung der Sicherheit von O.® in der PIONEER AF-PCI-Studie nicht auf den Austausch von F. durch O.®, sondern auf die Dosisreduktion bzgl. O.® zurückzuführen sei. Weiter sei anzunehmen, dass das Weglassen von Acetylsalicylsäure in der ersten Studiengruppe dort zu einer Verbesserung der Sicherheit geführt habe (Anlagen B 7 und B 8/WOEST-Studie). Erst nach Erhebung der Studiendaten in der Zeit von Mai 2013 bis Juli 2015 sei die Auswertung im August 2016 um eine Überlegenheitshypothese erweitert worden. Daher könne nicht ausgeschlossen werden, dass die Ergebnisse lediglich zufällig zustande gekommen seien. Die Studie habe lediglich Ergebnisse zur Sicherheit, nicht aber zur Wirksamkeit erbracht, obwohl gerade bei der Anwendung von Gerinnungshemmern Wirksamkeit und Sicherheit untrennbar miteinander verbunden seien. Eine Erhöhung der Sicherheit habe grundsätzlich eine Reduktion der Wirksamkeit zur Folge. Umgekehrt führe eine Erhöhung der Wirksamkeit zu einer Reduktion der Sicherheit. Je dünner das Blut bzw. je geringer die Blutgerinnung sei, desto geringer sei das Risiko einer Thrombose, aber desto höher sei das Risiko von Blutungen. Je dicker das Blut bzw. je geringer die Blutverdünnung sei, desto geringer sei das Risiko von Blutungen, aber desto höher sei das Risiko einer Thrombose. Ein Nachweis erhöhter Sicherheit ohne einen gleichzeitigen Nachweis der Wirksamkeit sei bedeutungslos. Für die im Rahmen der Studie erfolgten Kombinationstherapien fehle jeder Nachweis der Wirksamkeit. Das Landgericht hat der Klage mit Urteil vom 19. Februar 2019 stattgegeben. Zur Begründung hat das Landgericht ausgeführt, dass der streitgegenständliche Werbeclaim zum einen die Aussage, dass N.® sicherer sei als F., zum anderen die Aussage, dass alle anderen einmal täglich einzunehmenden NOAK nicht sicherer als F. seien, impliziere. Die Aussage sei nur dann zulässig, wenn sowohl hinreichend wissenschaftlich belegt sei, dass N.® sicherer als F. sei, als auch belegt sei, dass alle anderen 1 x täglich einzunehmenden NOAK nicht sicherer als F. seien. Da es sich um eine sog. Negativtatsache handele, obliege es der Beklagten nach den Grundsätzen der sekundären Behauptungslast, substantiiert darzulegen, worauf sie die wissenschaftliche Absicherung ihrer Werbeangabe stütze. Hierzu habe sie insbesondere darzulegen, welche anderen 1 x täglich anzuwendenden NOAK auf dem Markt seien und dass wissenschaftlich nachgewiesen sei, dass diese keine überlegene Sicherheit gegenüber F. aufwiesen. Es existierten jedoch schon keine konfirmatorischen Studien mit der Ausgangshypothese, dass O.® nicht sicherer sei als F.. Gegen dieses Urteil wendet sich die Beklagte mit ihrer Berufung vom 4. März 2019, die sie form- und fristgerecht eingelegt und begründet hat. Die Beklagte macht geltend, dass das Urteil des Landgerichts grob fehlerhaft sei und auch auf diesen Fehlern beruhe. Das Landgericht sei von einem Verkehrsverständnis ausgegangen, dass von keiner der Parteien behauptet worden sei. Zudem habe das Landgericht die Verteilung der Darlegungs- und Beweislast falsch bestimmt. Zur Begründung ihrer Berufung wiederholt und vertieft die Beklagte ihr erstinstanzliches Vorbringen. Sie macht ergänzende Ausführungen zum Verständnis des angesprochenen Verkehrs. Dieser verstehe die streitgegenständliche Angabe, insbesondere im Hinblick auf den Fußnotenhinweis zu „b im Vergleich zu F. im primären Sicherheitsendpunkt“ dahin, dass es sich bei N.® um ein 1 x täglich anzuwendendes NOAK handele und dass es eine Vergleichsstudie mit F. gebe, die im primären Sicherheitsendpunkt eine signifikante Überlegenheit von N.® gegenüber F. nachgewiesen habe. Weiter entnehme er der Angabe, dass es zu den anderen einmal täglich anwendbaren NOAK, namentlich O.®, keine derartige Vergleichsstudie gebe bzw. dass im primären Endpunkt einer solchen Studie keine signifikante Überlegenheit von O.® gegenüber F. habe gezeigt werden können. Er nehme an, dass es kein weiteres 1 x täglich einzunehmendes NOAK gebe, für das in einer Vergleichsstudie mit F. im primären Sicherheitsendpunkt eine überlegene Sicherheit gegenüber F. habe nachgewiesen werden können. So verstanden sei die streitgegenständliche Angabe zutreffend und daher nicht irreführend. Die überlegene Sicherheit von N.® gegenüber F. sei mit den Zulassungsstudien, ENGAGE AF-TIMI 48 sowie Hokusai-VTE, einschränkungslos nachgewiesen worden. Die später durchgeführte ENSURE AF-Studie stehe diesen Ergebnissen weder entgegen noch schränke es sie ein. Für das Präparat O.® gebe es hingegen keine Studie, die eine überlegene Sicherheit gegenüber F. belegen könnte. Mit der Zulassungsstudie, ROCKET AF, sei im Hinblick auf die Sicherheit lediglich die Nichtunterlegenheit von O.® gegenüber F. festgestellt worden. Die PIONEER AF-PCI-Studie sei nicht geeignet, eine überlegene Sicherheit von O.® zu belegen. Die Beklagte beantragt, das Urteil des Landgerichts Hamburg vom 19. Februar 2019, Az. 406 HKO 92/18, aufzuheben und die Klage abzuweisen. Die Klägerin beantragt, die Berufung der Beklagten zurückzuweisen. Die Klägerin verteidigt das landgerichtliche Urteil. Zur Begründung wiederholt und vertieft die Klägerin ihr erstinstanzliches Vorbringen. Auch sie ist der Ansicht, dass das Landgericht das Verständnis des angesprochenen Verkehrs falsch bestimmt habe. Die Angabe sei aber, auch bei Zugrundelegung des tatsächlichen Verkehrsverständnisses, irreführend. Entgegen der Ansicht der Beklagten sei die streitgegenständliche Angabe nicht auf einen unmittelbaren Vergleich zwischen N.® und F. im Rahmen einer Monotherapie beschränkt. Denn der angesprochene Verkehr verstehe die streitgegenständliche Angabe aufgrund ihrer Pauschalität und Allgemeinheit dahin, dass eine überlegene Sicherheit von N.® gegenüber F. bestehe, und zwar hinsichtlich aller relevanten Indikationen und Patientengruppen, unabhängig davon, ob es sich um Mono- oder Kombinationstherapien handele. Dazu gehöre ausweislich der weiteren Zulassungsstudie von N.®, der Hokusai VTE-Studie, bzgl. der Indikation der venösen Thromboembolie eine kombinierte Gabe von Enoxaparin und F. im Vergleich zu einer sequentiellen Gabe von Enoxaparin und N.® (Anlage K 3). Im Hinblick auf die ENSURE AF-Studie sei für N.® im Vergleich zu F. eine überlegene Sicherheit nicht (mehr) einschränkungslos und pauschal nachgewiesen. Zudem gebe es mit der PIONEER AF-PCI-Studie nunmehr für O.® bzgl. einer relevanten Patientenpopulation bzw. Indikation einen hinreichenden Nachweis für eine überlegene Sicherheit im Vergleich zu F.. Hinsichtlich der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die angefochtene Entscheidung des Landgerichts sowie die von den Parteien zur Akte gereichten Schriftsätze nebst Anlagen Bezug genommen. B. Die Berufung der Beklagten ist zulässig, aber unbegründet. I. Die Verurteilung durch das Landgericht ist – im Ergebnis – zu Recht erfolgt. Der geltend gemachte Unterlassungsanspruch ist gemäß §§ 8 Abs. 1, 5 Abs. 1 S. 2 Nr. 1, Abs. 3, 3a UWG 2015, 3 HWG begründet. 1. Mit dem Unterlassungsantrag soll der Beklagten bei Vermeidung der gesetzlichen Ordnungsmittel verboten werden, im Rahmen geschäftlicher Handlungen (für) das Präparat N.® (Wirkstoff: B.) mit der Aussage "Das einzige 1x tägliche NOAK mit überlegener Sicherheit im Vergleich zu F." wie geschehen in Anlage A und/oder in Anlage B, zu werben und/oder werben zu lassen. Die streitgegenständliche Angabe findet sich in den beiden genannten Werbeunterlagen an drei Stellen, und zwar als Überschrift auf dem Deckblatt der Anlage A, auf der Seite 2 der Anlage A und auf der Seite 4 der Anlage B. Die Angabe ist jeweils mit den Fußnoten a, b, 1-5 versehen, die – zum Teil auf derselben, zum Teil auf anderen Seiten der jeweiligen Werbeunterlage – wie folgt aufgelöst werden: a 1 x täglich über alle zugelassenen Indikationen. Standarddosierung einmal täglich 60mg B. über alle zugelassenen Indikationen (VTE: nach mind. 5 Tagen parent. Antikoagulanz) mit Dosisreduktion auf 30 mg (eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 15-50ml /min), geringes Körpergewicht ≤ 60 kg, P-gp-Inhibitoren (Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Ciclosporin) b im Vergleich zu F. im primären Sicherheitsendpunkt 1 Fachinformation N.®, Stand Juli 2017 2 G. RP et al. NEJM 2013; 369 (22): 2093-2104 3 The Hokusai-VTE Investigators, NEJM 2013; 369(15): 1400-1415 4 Ruff CT et al., Lancet 2014; 383(9921):955-962 5 Black SA et al., ThrombHaemost 2015;114(4): 660-669 Das beantragte Verbot ist auf die konkrete Verletzungsform gerichtet. Aufgrund der Bezugnahme auf die konkreten Verletzungsformen der Verbindungsanlagen A und B ist eine Verwendung der Werbeangabe, und zwar unter Verwendung der vorgenannten Fußnoten und Fußnotenauflösungen, streitgegenständlich. 2. Die Gefahr der Irreführung des angesprochenen Fachverkehrs liegt vor. a) Die Klägerin hat im Hinblick auf das Verständnis des angesprochenen Verkehrs vorgetragen, dass die Angabe "Das einzige 1x tägliche NOAK mit überlegender Sicherheit im Vergleich zu F." eine pauschale Alleinstellung von N.® hinsichtlich jeder Therapieform und jeder Patientengruppe darstelle, die aufgrund neuerer wissenschaftlicher Erkenntnisse nicht mehr zutreffend und daher irreführend sei. Die Angabe sei zum einen falsch, weil im Rahmen der ENSURE AF-Studie festgestellt worden sei, dass die Sicherheit von N.® im Vergleich zu F. im Hinblick auf Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, nicht überlegen sei. Die Studie habe im Hinblick auf die Behandlung mit N.® (B.) bzw. F. in beiden Behandlungsgruppen ähnliche, nämlich niedrige Raten von schweren und CRNM-Blutungsereignissen sowie von Thromoembolien ergeben. Die Angabe sei zum anderen auch deshalb falsch, weil nach den Erkenntnissen der PIONEER AF-PCI-Studie auch das Präparat der Klägerin, O.®, – unstreitig ein NOAK, das ebenfalls einmal täglich einzunehmen ist – im Rahmen einer Kombinationstherapie für eine bestimmte Patientengruppe („mit Kardioversion“) – eine überlegene Sicherheit gegenüber F. aufweise. b) Das Verkehrsverständnis des situationsadäquat aufmerksamen, durchschnittlich informierten und vernünftigen Fachverkehrs, hier: Fachärzte, die mit der Anwendung von Antikoagulantien vertraut sind, vermögen die Mitglieder des Senats, die sich hierbei auf ihre eigene Sachkunde und Lebenserfahrung stützen können, selbst zu beurteilen. Denn nach der ständigen Rechtsprechung des Senats ist die Beurteilung des Verkehrsverständnisses von Ärzten durch die Mitglieder des Gerichts jedenfalls dann möglich, wenn der Erkenntnisstand der Wissenschaft im Hinblick auf den maßgebenden Sachverhalt vorgetragen wurde und außerdem – wie hier – keine Anhaltspunkte dafür gegeben sind, dass der angesprochene Arzt die deutsche Sprache anders verstehen könnte als jemand, der ebenfalls ein wissenschaftliches Studium absolviert hat (OLG Hamburg, GRUR-RR 2018, 27, Rn. 45 – „HSA FREI“; OLG Hamburg, PharmaR 2007, 204, 206). Anhaltspunkte dafür, dass sich das Verständnis der angesprochenen speziellen Verkehrskreise von dem des Verkehrskreises unterscheiden könnte, dem die Senatsmitglieder angehören, bestehen vorliegend nicht (vgl. BGH, GRUR-RS 2020, 39105, Rn. 14 – Sinupret; BGH, GRUR 2019, 196, Rn. 19 – Industrienähmaschinen; OLG Hamburg, LMuR 2016, 216, 218, juris Rn. 50; Feddersen, GRUR 2013, 127, 128). c) Mit der Klägerin geht der Senat davon aus, dass der angesprochene Fachverkehr die streitgegenständliche werbliche Angabe "Das einzige 1x tägliche NOAK mit überlegender Sicherheit im Vergleich zu F." als umfassende Überlegenheitsaussage gegenüber F. versteht. Die Überlegenheitsbehauptung für N.® gegenüber F. bezieht der angesprochene Fachverkehr auf die Sicherheit der Anwendung von N.® einerseits und F. andererseits. Eine Beschränkung auf bestimmte Patientengruppen bzw. Indikationen oder bestimmte Therapieformen, insbesondere Mono- oder Kombinationstherapien mit den genannten Arzneimitteln, enthält die Angabe – entgegen der Ansicht der Beklagten – nicht, denn eine entsprechende Einschränkung erfolgt weder in der Aussage selbst noch in den referenzierten Fußnotenauflösungen. Auch bei Berücksichtigung der Fußnotenauflösungen zu a und b ergibt sich für den angesprochenen Fachverkehr nicht mit der erforderlichen Deutlichkeit, dass Gegenstand der streitgegenständlichen Überlegenheitsaussage allein ein Vergleich der Sicherheit der Monotherapie mit N.® gegenüber der Sicherheit einer Monotherapie mit F. sein soll. Zwar weist die Fußnotenauflösung „b im Vergleich zu F. im primären Sicherheitsendpunkt“ darauf dahin, dass es eine Vergleichsstudie von N.® mit F. gibt, die im primären Sicherheitsendpunkt eine signifikante Überlegenheit von N.® gegenüber F. nachgewiesen haben soll. Es ist jedoch nicht ersichtlich, dass dies nur für den Vergleich der entsprechenden Monotherapien gelten soll. Die Werbeangabe ist deshalb nur dann als zutreffend anzusehen, wenn die beworbene Überlegenheit von N.® gegenüber F. hinsichtlich jeder Therapieform und aller Patientenkollektive bzw. Indikationen zutrifft bzw. nachgewiesen ist. d) Die Annahmen des angesprochenen Fachverkehrs treffen nicht zu und erweisen sich damit als irreführend. Die pauschale Überlegenheitsbehauptung gegenüber einer Behandlung mit F. war zum Zeitpunkt der streitgegenständlichen Verletzungshandlung im Herbst 2017 und ist zum jetzigen Zeitpunkt, d.h. im Februar 2021, schon deshalb irreführend, weil die im Oktober 2016 veröffentlichte ENSURE AF-Studie für die Behandlung einer bestimmten Patientengruppe gerade keine Überlegenheit der Sicherheit von N.® gegenüber einer Behandlung mit F. gezeigt hat (Anlage K 12). Die ENSURE AF-Studie, welche die Verwendung von N.® in der Indikation des nicht valvulären Vorhofflimmerns in der besonderen Patientengruppe „bei Kardioversion“ zum Gegenstand hatte, hat insoweit weder eine numerische noch eine signifikant überlegene Sicherheit von N.® gegenüber F. gezeigt. Es wurde lediglich festgestellt, dass sich in beiden Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Patientengruppe „mit Kardioversion“ niedrige Raten von schweren und klinisch relevanten, weniger schweren Blutungsereignissen (CRNM) sowie Thromoembolien ergeben hätten (Anlage K 12). Die werblich behauptete Überlegenheit von N.® gegenüber F. besteht also hinsichtlich dieser Patientengruppe nur mit Einschränkungen und somit nicht – wie beworben – allgemein. Der Ansicht der Beklagten, dass die ENSURE-AF-Studie nicht geeignet sei zu belegen, dass die streitgegenständliche Angabe nunmehr falsch sei, vermag der Senat nicht zu teilen. aa) Der Umstand, dass N.® im Rahmen der ENSURE AF-Studie (nur) im Hinblick auf eine bestimmte Patientengruppe (mit Kardioversion) und (nur) gegenüber einer Kombinationstherapie aus F. und Enoxaparin untersucht worden ist, spricht nicht gegen die Relevanz der Studienergebnisse für den vorliegenden Rechtsstreit. Denn die streitgegenständliche werbliche Angabe ist allgemein erfolgt und – aus der Sicht des angesprochenen Fachverkehrs – weder auf eine bestimmte Patientengruppe („mit Kardioversion“) noch auf bestimmte Formen der Therapie, insbesondere Mono- oder Kombinationstherapien, beschränkt worden. bb) Zwar weist die Beklagte zu Recht darauf hin, dass in die Studienpopulation der Zulassungsstudie des Präparats N.®, ENGAGE AF-TIMI 48, die zudem in der Fachinformation von N.® aufgeführt wird, auch Patienten mit Kardioversion eingeschlossen gewesen sind. Da im Rahmen der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie im Vergleich zu F. eine überlegene Sicherheit ermittelt worden ist, hat das zum Zeitpunkt der Zulassung im Juni 2015 – zunächst – auch für die eingeschlossenen Patienten mit Kardioversion gegolten. Zwischenzeitlich ist jedoch eine Änderung des Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse eingetreten. Im Interesse des Gesundheitsschutzes der Bevölkerung gilt für Angaben mit fachlichen Aussagen auf dem Gebiet der gesundheitsbezogenen Werbung, dass die Werbung nur zulässig ist, wenn sie gesicherter wissenschaftlicher Erkenntnis entspricht. Danach ist es irreführend, wenn eine Werbeaussage auf Studien gestützt wird, die diese Aussage nicht tragen (BGH, GRUR 2015, 1244, Rn. 16f. – Äquipotenzangabe in Fachinformation; BGH, GRUR 2013, 649 Rn. 16 f. – Basisinsulin mit Gewichtsvorteil). Nach der Rechtsprechung des BGH ist regelmäßig davon auszugehen, dass die Angaben in einer Fachinformation, die dem Zulassungsantrag eines Arzneimittels beigefügt war, zum Zeitpunkt der Zulassung des Arzneimittels dem gesicherten Stand der Wissenschaft entsprochen haben (vgl. BGH, GRUR 2013, 649, Rnrn. 34 - 36 – Basisinsulin mit Gewichtsvorteil). Die indizielle Bedeutung der Zulassung für die hinreichende wissenschaftliche Absicherung dieser Angaben beruht darauf, dass sie im Zulassungsverfahren nach §§ 22 Abs. 7 S. 1, 25 Abs. 5 S. 1 AMG Gegenstand der behördlichen Prüfung waren. Ein Werbender kann sich zum wissenschaftlichen Nachweis der Richtigkeit seiner werblichen Behauptungen in Bezug auf Eigenschaften eines Arzneimittels daher grundsätzlich auf die Angaben in der Fachinformation berufen (BGH, GRUR 2013, 649, Rnrn. 34 - 36 – Basisinsulin mit Gewichtsvorteil). Ebenso kann sich der Inhaber einer Arzneimittelzulassung darauf berufen, dass die Angaben in der Fachinformation zum Zeitpunkt der Zulassung des Arzneimittels dem gesicherten Stand der Wissenschaft entsprochen haben (BGH, GRUR 2015, 1244, Rn. 16f. – Äquipotenzangabe in Fachinformation). Der Anspruchsteller kann jedoch die indizielle Bedeutung der Zulassung für die hinreichende wissenschaftliche Absicherung der in einer Fachinformation enthaltenen Angaben erschüttern, indem er darlegt und erforderlichenfalls belegt, dass neuere, erst nach dem Zulassungszeitpunkt bekannt gewordene oder der Zulassungsbehörde bei der Zulassungsentscheidung sonst nicht zugängliche wissenschaftliche Erkenntnisse vorliegen, die gegen die wissenschaftliche Tragfähigkeit der durch die Zulassung belegten Aussagen sprechen (BGH, GRUR 2015, 1244, Rn. 16f. – Äquipotenzangabe in Fachinformation; BGH, GRUR 2013, 649, Rnrn. 42 f. – Basisinsulin mit Gewichtsvorteil). Darüber hinaus können neuere wissenschaftliche Erkenntnisse Eingang in die Fachinformation finden. Es ist dann davon auszugehen, dass auch diese Angaben Gegenstand behördlicher Prüfung geworden sind. cc) So liegt es hier. Das Präparat N.® ist im Juni 2015 zugelassen worden (Anlagen B 1 und K 2). Mit der ENSURE AF-Studie liegen seit Oktober 2016 gegenüber den Erkenntnissen der Zulassungsstudie (ENGAGE AF-TIMI 48) neuere wissenschaftliche Erkenntnisse vor, die ein differenziertes Bild hinsichtlich der Anwendungssicherheit bzgl. der Indikation des nicht valvulären Vorhofflimmerns in der besonderen Patientengruppe „bei Kardioversion“ ergeben. Denn, insoweit hat sich weder eine numerische noch eine signifikant überlegene Sicherheit von N.® gegenüber F. gezeigt. Dass es sich bei den Ergebnissen der ENSURE AF-Studie nach Ansicht der Zulassungsbehörde gleichwohl um wesentliche Informationen handelt, die der angesprochene Verkehr für seine heilmittelbezogene Entscheidung benötigt, zeigt der Umstand, dass die Ergebnisse zwischenzeitlich – unstreitig – Eingang in die Fachinformation von N.® gefunden haben (vgl. Anlage B 1). Über diesen weiteren Inhalt der Fachinformation zur Anwendungssicherheit bzgl. der Indikation des nicht-valvulären Vorhofflimmerns in der besonderen Patientengruppe „bei Kardioversion“ wird der angesprochene Fachverkehr jedoch im Rahmen der streitgegenständlichen Überlegenheitsaussage – auch bei Berücksichtigung der Fußnotenhinweise und ihrer Auflösung – nicht aufgeklärt. Die Beklagte weist zwar zu Recht darauf hin, dass es sich bei der ENSURE AF-Studie nicht um eine Studie nach dem sog. Goldstandard handelt. Dafür ist im Regelfall erforderlich, dass eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit einer adäquaten statistischen Auswertung vorliegt, die durch Veröffentlichung in den Diskussionsprozess der Fachwelt einbezogen worden ist (vgl. BGH, GRUR 2013, 649, Rn. 45 – Basisinsulin mit Gewichtsvorteil m.w.N.). Die ENSURE AF-Studie hat – unstreitig – lediglich explorativen Charakter. Gleichwohl sind die Ergebnisse dieser Studie in die Fachinformation aufgenommen worden, woraus sich ergibt, dass es sich – auch nach Ansicht der Zulassungsbehörde – um Angaben handelt, die für die klinische Anwendung des Präparats relevant sind. Auf diese Fachinformation nimmt die Werbung der Beklagten mit dem Fußnotenhinweis 1 auch ausdrücklich Bezug, ohne jedoch die dortigen Angaben zur ENSURE AF-Studie, die von den Einschränkungen der behaupteten generellen Überlegenheit berichten, zu berücksichtigen. Bei Zugrundelegung der neueren wissenschaftlichen Erkenntnisse der ENSURE AF-Studie erweist sich daher die pauschale Überlegenheitsbehauptung bzgl. N.® gegenüber einer Behandlung mit F. als falsch und damit irreführend. Daher ist der geltend gemachte Unterlassungsanspruch gemäß §§ 8 Abs. 1, 5 Abs. 1 S. 2 Nr. 1, Abs. 3, 3a UWG 2015, 3 HWG begründet, ohne dass die weiter zwischen den Parteien streitige Frage, ob sich die streitgegenständliche werbliche Angabe der Beklagten auch im Hinblick auf die Erkenntnisse der PIONEER AF-PCI-Studie als falsch und damit irreführend erweist, entschieden werden muss. II. Die Rechtssache hat keine grundsätzliche Bedeutung. Auch erscheint eine Entscheidung des Berufungsgerichts zur Fortbildung des Rechts oder zur Sicherung einer einheitlichen Rechtsprechung nicht erforderlich. Eine mündliche Verhandlung ist nicht geboten. C. Die Beklagte erhält Gelegenheit zur Stellungnahme binnen zwei Wochen. Der Senat regt – auch aus Kostengründen – die Rücknahme der Berufung an.