X ZR 41/13

BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X Z R 4 1 / 1 3 Verkündet am: 13. Januar 2015 Bürk Amtsinspektorin als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache Nachschlagewerk: ja BGHZ: nein BGHR: ja Quetiapin EPÜ Art. 52 Abs. 1; PatG § 1 Abs. 1 Bei der Definition des technischen Problems, das einer Erfindung zugrunde liegt, darf nicht ohne weiteres unterstellt werden, dass für den Fachmann die Befassung mit einer bestimmten Aufgabenstellung angezeigt war. Vielmehr ist das technische Problem so allgemein und neutral zu formulieren, dass sich die Frage, welche Anregungen der Fachmann durch den Stand der Technik inso- weit erhielt, ausschließlich bei der Prüfung der erfinderischen Tätigkeit stellt. BGH, Urteil vom 13. Januar 2015 - X ZR 41/13 - Bundespatentgericht - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhand- lung vom 13. Januar 2015 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier- Beck, die Richter Gröning, Dr. Bacher und Dr. Deichfuß sowie die Richterin Dr. Kober-Dehm für Recht erkannt: Die Berufung gegen das am 13. November 2012 verkündete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird auf Kosten der Beklagten zurückgewiesen. Von Rechts wegen - 3 - Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 907 364 (Streitpatents), das am 27. Mai 1997 unter Inanspruchnahme einer Priorität vom 31. Mai 1996 ange- meldet wurde und ein Arzneimittel aus einem Dibenzothiazepinderivat mit ver- zögerter Freisetzung betrifft. Patentanspruch 1, auf den neunzehn weitere Pa- tentansprüche zurückbezogen sind, lautet in der Verfahrenssprache: "A sustained release formulation comprising a gelling agent and 11-[4-[2-(2- hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo-[b,f][1,4]thiazepine or a pharmaceu- tically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically ac- ceptable excipients." Die Klägerinnen haben geltend gemacht, der Gegenstand des Streit- patents sei nicht patentfähig. Die Klägerin zu 1 hat ferner geltend gemacht, die Erfindung sei im Streitpatent nicht so offenbart, dass der Fachmann sie ausfüh- ren könne. Die Beklagte hat das Streitpatent in der erteilten Fassung und hilfs- weise in vier geänderten Fassungen verteidigt. Das Patentgericht hat das Streitpatent für nichtig erklärt. Dagegen wen- det sich die Beklagte mit ihrer Berufung, mit der sie ihre erstinstanzlichen An- träge weiterverfolgt. Die Klägerinnen treten dem Rechtsmittel entgegen. 1 2 3 - 4 - Entscheidungsgründe: Die zulässige Berufung ist unbegründet. I. Das Streitpatent betrifft eine Retard-Formulierung mit dem Wirkstoff Quetiapin. 1. Nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift war im Stand der Technik bekannt, dass der Wirkstoff 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1- piperazinyl]dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin (Freiname: Quetiapin) antidopaminerge Wirkung hat und zum Beispiel als Antipsychotikum oder zur Behandlung von Hyperaktivität eingesetzt werden kann. In der Streitpatentschrift wird weiter ausgeführt, bei der Behandlung einer Reihe von Krankheiten sei es wünschenswert, die pharmazeutischen Wirkstoffe in Retard-Form bereitzustellen, um eine einheitliche und konstante Freiset- zungsrate über einen längeren Zeitraum ohne häufige Verabreichung sicherzu- stellen. Im Stand der Technik seien zahlreiche Retard-Formulierungen mit Ge- liermitteln wie Hydroxypropylmethylcellulosen bekannt. Die Herstellung solcher Formulierungen von löslichen Medikamenten habe sich aber als schwierig dar- gestellt. Wasserlösliche Wirkstoffe neigten zu dem als dose dumping bekannten Phänomen, dass die Freisetzung zunächst verzögert werde, dann aber mit ho- her Rate einsetze. Ferner bestehe die Tendenz zu Fluktuationen und Tages- schwankungen bei der Plasmakonzentration. Schließlich sei es schwierig, die Freisetzungsrate zu steuern. Deshalb bestehe ein Bedarf an Retard- Formulierungen von löslichen Medikamenten wie Quetiapin, mit denen diese Schwierigkeiten überwunden oder vermindert werden könnten. 4 5 6 7 - 5 - 2. Das Patentgericht hat hieraus abgeleitet, das Streitpatent betreffe das technische Problem, eine Formulierung des Wirkstoffs Quetiapin zur Verfü- gung zu stellen, die eine möglichst konstante Freisetzungsrate über einen mög- lichst langen Zeitraum hinweg ermöglicht. 3. Diese Definition ist zu eng. Das dem Streitpatent zugrunde liegende Problem besteht vielmehr darin, eine Darreichungsform von Quetiapin zur Ver- fügung zu stellen, die zu einer verbesserten Wirkung führt. a) Die vom Patentgericht zugrunde gelegte Definition bietet sich zwar durch den Wortlaut der Beschreibung an. Diesem kommt aber, wie das Patent- gericht im Ansatz nicht verkannt hat und wovon auch die Parteien im Ansatz übereinstimmend ausgehen, nicht notwendigerweise ausschlaggebende Be- deutung zu. Nach der Rechtsprechung des Senats ist als Ausgangspunkt für die Prü- fung auf erfinderische Tätigkeit nicht zwingend auf die der Beschreibung des Streitpatents zu entnehmende "Aufgabe" abzustellen (BGH, Urteil vom 1. März 2011 - X ZR 72/08, GRUR 2011, 607 Rn. 19 - Kosmetisches Sonnenschutzmit- tel III). Maßgeblich ist vielmehr, was die Erfindung gegenüber dem Stand der Technik im Ergebnis tatsächlich leistet (vgl. nur BGH, Urteil vom 12. Februar 2003 - X ZR 200/99, GRUR 2003, 693, 695 - Hochdruckreiniger). b) Hieraus ergibt sich entgegen der Auffassung der Berufung allerdings nicht, dass bei der Definition des technischen Problems kumulativ alle Vorteile zu berücksichtigen sind, die die Erfindung objektiv mit sich bringt. Nach der Rechtsprechung des Senats kann eine Erfindung mehrere un- terschiedliche technische Probleme betreffen. In solchen Konstellationen sind die einzelnen Problemstellungen bei der Prüfung der Patentfähigkeit gesondert zu betrachten. Die Patentfähigkeit ist gegebenenfalls schon dann zu verneinen, 8 9 10 11 12 13 - 6 - wenn die Bewältigung eines dieser Probleme zum Aufgabenkreis des Fach- manns gehört hat und die beanspruchte Erfindung von diesem Ausgangspunkt aus durch den Stand der Technik nahegelegt war (BGH, Urteil vom 1. März 2011 - X ZR 72/08, GRUR 2011, 607 Rn. 19 - Kosmetisches Sonnenschutzmit- tel III). Vor diesem Hintergrund ist die zwischen den Parteien umstrittene Frage, ob die vom Streitpatent beanspruchte Formulierung nicht nur eine konstante Freisetzungsrate über einen langen Zeitraum hinweg ermöglicht, sondern auch zusätzliche Anwendungsfelder und Indikationen für Quetiapin eröffnet, für die Entscheidung des Streitfalls nicht von Bedeutung. Sofern der Fachmann Anlass hatte, nach einer Formulierung mit konstanter Freisetzungsrate zu suchen und der Gegenstand des Streitpatents ausgehend von dieser Problemstellung durch den Stand der Technik nahegelegt war, ist die Patentfähigkeit auch dann zu verneinen, wenn die Erfindung daneben zur Lösung weiterer Probleme geeignet ist. c) Die vom Patentgericht zugrunde gelegte Definition des technischen Problems ist aber deshalb zu eng, weil der Streitfall unter anderem die Frage aufwirft, ob der Fachmann Anlass hatte, für Quetiapin eine Formulierung in Be- tracht zu ziehen, die eine möglichst konstante Freisetzungsrate über einen möglichst langen Zeitraum hinweg ermöglicht. Die Definition des technischen Problems, das einer Erfindung zugrunde liegt, dient nicht dazu, eine Vorentscheidung über die Frage der Patentfähigkeit zu treffen. Deshalb dürfen Elemente, die zur patentgemäßen Lösung gehören, nicht berücksichtigt werden (BGH, Urteil vom 22. Mai 1990 - X ZR 124/88, GRUR 1991, 811, 814 - Falzmaschine; Urteil vom 30. Juli 2009 - Xa ZR 22/06, GRUR 2010, 44 Rn. 14 - Dreinahtschlauchfolienbeutel). 14 15 16 - 7 - Aus demselben Grund ist es nicht zulässig, ohne weiteres zu unterstel- len, dass dem Fachmann die Befassung mit einer bestimmten Aufgabenstellung nahegelegt war. In vielen Fällen mag sich zwar aus der Beschreibung des Pa- tents oder aus sonstigen Umständen klar ergeben, welchen Problemen sich der Fachmann ausgehend vom Stand der Technik zugewendet hätte. Sofern sich dies nicht zweifelsfrei beurteilen lässt, wäre es jedoch verfehlt, schon bei der Definition der Aufgabe die Frage zu prüfen, welche Anregungen dem Fach- mann durch den Stand der Technik gegeben wurden. Vielmehr ist das techni- sche Problem so allgemein und neutral zu formulieren, dass sich diese Frage ausschließlich in dem Zusammenhang stellt, in dem sie relevant ist, nämlich bei der Prüfung der erfinderischen Tätigkeit. d) Im Streitfall besteht das technische Problem deshalb darin, eine Dar- reichungsform von Quetiapin zur Verfügung zu stellen, die zu einer verbesser- ten Wirkung führt. Die Frage, welche Maßnahmen dem Fachmann zur Errei- chung dieses Ziels nahegelegt waren, ist demgegenüber ausschließlich für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit von Bedeutung. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent eine Retard- Formulierung vor, die ein Geliermittel, Quetiapin oder ein pharmazeutisch un- bedenkliches Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkli- che Hilfsstoffe enthält. II. Das Patentgericht ist zu dem Ergebnis gelangt, der Gegenstand des Streitpatents beruhe nicht auf erfinderischer Tätigkeit, und hat dies im Wesentli- chen wie folgt begründet: Aus der Veröffentlichung von Gefvert et al. (Time course for dopamine and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients follo- wing dosing with 150 mg SeroquelTM tld, European Neuropsychopharmacology, 1995, S. 347, P-4-65, NiK9 = TM8) habe der Fachmann, ein Team aus einem 17 18 19 20 21 - 8 - auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie promovierten Pharmazeu- ten und einem Mediziner, entnehmen können, dass nach Verabreichung des Quetiapin sofort freisetzenden Arzneimittels Seroquel zwei von drei für die Wirksamkeit wichtige Werte innerhalb von 26 Stunden erheblich absanken. Hieraus habe sich ergeben, dass dieses Medikament mehr als einmal pro Tag verabreicht werden müsse, damit die angestrebte Wirkung erzielt werden kön- ne. In NiK9 werde zwar eine Verabreichungshäufigkeit von ein- oder zweimal pro Tag als erstrebenswert bezeichnet. Das weitere Vorgehen der Autoren zei- ge aber, dass sie die bekannte, Quetiapin sofort freisetzende orale Darrei- chungsform für eine nur einmalige Verabreichung pro Tag nicht in Betracht ge- zogen hätten. Eine Anregung, zur Verwirklichung dieses Ziels eine Formulie- rung mit anderem Freisetzungsprofil in Betracht zu ziehen, habe sich aus der als TM17 vorgelegten Pressemitteilung ergeben, in der berichtet werde, dass die Beklagte die Entwicklung einer Formulierung in Auftrag gegeben habe, mit der Seroquel nur einmal pro Tag verabreicht werden müsse. Für den Fachmann habe auch der Einsatz eines Geliermittels nahegele- gen. Aus der US-Patentschrift 4 389 393 (NiK12) sei bekannt gewesen, dass sich Matrixsysteme auf der Grundlage von Geliermitteln wie Hydroxypropyl- methylcellulosen für die Formulierung einer Vielzahl von Wirkstoffen eigneten. Aus der europäischen Patentanmeldung 240 228 (NiK3) ergebe sich kei- ne abweichende Beurteilung. Diese enthalte nur allgemeine Dosierungsanga- ben. Darüber hinausgehende Hinweise ergäben sich erst aus NiK9, die den Fachmann lehre, eine den Wirkstoff sofort freisetzende Darreichungsform min- destens zweimal täglich zu verabreichen. Die in NiK9 als vorteilhaft dargestellte Wirkstoffmenge sei nicht so groß, dass sie den Fachmann davon abgehalten habe, Retard-Formulierungen ins Auge zu fassen. Aus den Veröffentlichungen von Farde et. al (Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine, Arch. Gen Psychiatry 49 (1992), 538, NiK29), Wetzel et al. (Seroquel 22 23 - 9 - (ICl 204 636), a putative "atypical" antipsychotic, in schizophrenia with positive symptomatology: results of an open clinical trial and changes of neuroendocrin- ological and EEG parameters, Psychopharmacology 119 (1995), 231, NiK30) und Gelder et al. (Oxford Textbook of Psychiatry, Third Edition, 1996, Kap. 9 S. 246 ff. und Kap. 17, S. 532 ff., NiK32) ergebe sich keine abweichende Beur- teilung. Die mit den Hilfsanträgen verteidigten Fassungen des Streitpatents un- terschieden sich von der erteilten Fassung lediglich durch zusätzliche Angaben zur Verabreichungsart (Tablettenform), zum Anteil des Geliermittels (5 bis 50 Gewichtsprozent) und zur Auswahl des Geliermittels. Alle diese Maßnahmen hielten sich im Rahmen des aus fachlicher Sicht Üblichen. III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren stand. 1. Die Berufung rügt, das Patentgericht sei zu Unrecht davon ausge- gangen, der zu dem als Fachmann anzusehenden Team gehörende pharma- zeutische Technologe verfüge über mehrjährige Erfahrung in der Entwicklung und Herstellung von Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung. Sie macht geltend, innerhalb des Teams sei der Mediziner die treibende Kraft, die die zu überwindenden Probleme vorgebe. Diese Rüge vermag das angefochtene Urteil nicht in Frage zu stellen. Dabei kann zugunsten der Beklagten unterstellt werden, dass innerhalb des aus einem Mediziner und einem Pharmazeuten bestehenden Teams der erstere die Federführung hat und dass der Pharmazeut nicht zwingend auf Re- tard-Formulierungen spezialisiert ist. Auch ein solches Team ist indes in der Lage, auf besonderes Fachwissen hinsichtlich solcher Formulierungen zuzu- 24 25 26 27 28 - 10 - greifen, sofern es erkennt, dass eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs als Lösungsmittel in Betracht kommt. 2. Zutreffend hat das Patentgericht entschieden, dass der Gegenstand des Streitpatents nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruht. a) Zu Recht ist das Patentgericht zu dem Ergebnis gelangt, dass der Fachmann Anlass hatte, nach Verabreichungsformen zu suchen, mit denen Quetiapin nur einmal pro Tag verabreicht wird. aa) Eine hinreichende Anregung dafür ergab sich, wie das Patentgericht zutreffend festgestellt hat, aus der Veröffentlichung von Gefvert et al. (NiK9). In der Einleitung von NiK9 wird ausgeführt, das Quetiapin enthaltende Medikament Seroquel sei in Tests der Phasen II und III drei- oder viermal täg- lich verabreicht worden. Im Hinblick auf die große Bedeutung, die einer verläss- lichen Einnahme bei Schizophrenie-Patienten zukomme, sei ein bequemeres (more convenient) Verabreichungsschema hilfreich. In den abschließenden Bemerkungen wird die Hoffnung geäußert, eine ein- bis zweimalige Verabrei- chung pro Tag könnte ausreichend sein. Daraus ergab sich nicht nur die Anregung, die Zahl der täglichen Verab- reichungen auf zwei zu verringern, sondern jedenfalls auch die Anregung, eine Verabreichungshäufigkeit von nur einmal pro Tag anzustreben. bb) Die von der Beklagten unter Bezugnahme auf die Ausführungen ih- res Privatgutachters Prof. Dr. M. geäußerte Einschätzung, eine Verabrei- chung einmal pro Tag habe keine nennenswerten Vorteile gegenüber einer Verabreichung zweimal pro Tag (HE12 S. 8), führt insoweit nicht zu einer ab- weichenden Beurteilung. 29 30 31 32 33 34 - 11 - Die genannte Einschätzung stellt nicht in Frage, dass sowohl für den Pa- tienten als auch für eine gegebenenfalls mit der Betreuung oder Überwachung betraute Person ein geringerer Aufwand entsteht, wenn das Medikament nur einmal pro Tag eingenommen werden muss. Schon dies gab Anlass, eine sol- che Verabreichungsform auch dann als Alternative ins Auge zu fassen, wenn die damit verbundenen Vorteile von einem Teil der Fachwelt als eher geringfü- gig angesehen wurden. Dass eine Verringerung der Verabreichungshäufigkeit von zweimal auf einmal pro Tag auch in Zusammenhang mit Quetiapin nicht generell als nutzlos angesehen wurde, ergibt sich schon aus dem Umstand, dass in NiK9 die Hoff- nung geäußert wurde, eine ein- oder zweimalige Verabreichung pro Tag könnte ausreichend sein. Eine zusätzliche Bestätigung dafür bildet die in TM17 wieder- gegebene Pressemitteilung, wonach die Unternehmensgruppe der Beklagten schon vor dem Prioritätstag einem anderen Unternehmen den Auftrag erteilt hat, eine Verabreichungsform von Seroquel zu entwickeln, die eine Verabrei- chungshäufigkeit von einmal pro Tag ermöglicht. b) Zu Recht ist das Patentgericht zu dem Ergebnis gelangt, dass der Fachmann aufgrund der in NiK9 wiedergegebenen Daten davon ausgehen musste, dass die Belegung der D2-Rezeptoren vierundzwanzig Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme gegen null tendiert. Zwar enthält NiK9 keine ausdrücklichen Angaben zur Rezeptorbelegung zu dem genannten Zeitpunkt. Aus den dort wiedergegebenen Werten ergibt sich aber, dass der Prozentsatz der belegten D2-Rezeptoren zwei Stunden nach der letzten Einnahme bei 44 % und sechsundzwanzig Stunden nach die- sem Zeitpunkt bei null liegt. Die hieraus abgeleitete Schlussfolgerung des Pa- tentgerichts, dass der Wert schon vierundzwanzig Stunden nach der letzten Einnahme nicht in einem signifikanten Bereich lag, ist rechtlich nicht zu bean- standen und wird durch die Einwände der Berufung nicht in Frage gestellt. 35 36 37 38 - 12 - Zwar ist nicht auszuschließen, dass die Werte nicht linear absinken, zu- mal in NiK9 für das sechsstündige Intervall zwischen der ersten und der zweiten Messung ein Rückgang um vierzehn Prozentpunkte ausgewiesen ist, für den nachfolgenden Zeitraum von vier Stunden dagegen nur noch ein Rückgang um drei Prozentpunkte. Auch die Beklagte zieht aber nicht in Zweifel, dass der wei- tere Rückgang im Wesentlichen gleichmäßig erfolgt. Ihre auf der Prämisse ei- nes linearen Rückgangs gezogene Schlussfolgerung, vierundzwanzig Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme seien noch 4 % der D2-Rezeptoren belegt, steht zu der Annahme des Patentgerichts, die Belegung tendiere zu die- sem Zeitpunkt gegen null, nicht in Widerspruch. Zwar wird in NiK9 nicht darge- legt, welcher Prozentsatz an D2-Rezeptoren mindestens belegt sein muss, da- mit Quetiapin die angestrebte Wirkung entfalten kann. Angesichts des Umstan- des, dass der Anteil der belegten Rezeptoren acht Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme - also innerhalb eines Zeitraums, in dem bei dreimaliger Verabreichung pro Tag eine erneute Einnahme zu erwarten ist - noch 30 % be- trägt, gibt es aber keine Anhaltspunkte dafür, dass ein Wert von 4 % aus fachli- cher Sicht ebenfalls noch ausreichend erschien, zumal NiK9 für den Prozent- satz der belegten 5HT2-Rezeptoren einen deutlich anderen Verlauf wiedergibt, der erst acht Stunden nach dem Zeitpunkt der letzten Einnahme den gemesse- nen Höchststand von 85 % und sechsundzwanzig Stunden nach dem genann- ten Zeitpunkt noch einen Restbestand von 50 % aufweist. c) Zu Recht hat das Patentgericht hieraus die Schlussfolgerung gezo- gen, dass sich aus NiK9 keine erfolgversprechenden Hinweise darauf ergaben, dass die dort angegebene Wirkstoffmenge von 450 mg für eine nur einmalige Verabreichung pro Tag mit sofortiger Freisetzung geeignet sein würde. aa) Der von der Beklagten und ihrem Privatgutachter Prof. Dr. M. aufgezeigte Umstand, dass die relativ schwache Bindung an den D2-Rezeptor und das relativ starke Abdriften von diesem nach dem Prioritätstag als mögliche Ursachen für die Wirkung von Quetiapin angesehen wurden (HE12 S. 11), führt 39 40 41 - 13 - nicht zu einer abweichenden Beurteilung. Daraus ergibt sich insbesondere nicht, dass dem Fachmann diese Überlegungen schon am Prioritätstag bekannt waren. Die von der Beklagten und ihrem Privatgutachter Prof. Dr. K. ange- führte Veröffentlichung aus dem Jahr 1996 (Kasper et al., D2-Receptor Imaging (SPEC) as a Tool for Measuring the Efficacy and Side-Effect Profile of Treat- ment With Neuroleptics, Biol Psychiatry 39 (1996), 564, Anlage 3 zu HE8) gab hierüber noch keinen Aufschluss. Dort wird zwar berichtet, es habe kein signifi- kanter Zusammenhang zwischen der Belegung der D2-Rezeptoren und der Wirksamkeit festgestellt werden können und eine Belegung dieser Rezeptoren sei mit Nebenwirkungen im extrapyramidalmotorischen System (EPMS) ver- bunden. Für Seroquel wird aber berichtet, die zur Verfügung stehenden vorläu- figen Daten deuteten auf einen vergleichbaren Belegungsgrad wie bei dem verwandten Wirkstoff Clozapin hin. Daraus ergibt sich nicht, dass auch extrem geringe Prozentsätze oder eine nur kurzzeitige Belegung ausreichen könnten. In der Veröffentlichung selbst wurde vielmehr die Vermutung geäußert, die be- obachteten Zusammenhänge könnten auf der Wirkung auf die 5HT2- Rezeptoren beruhen, weil Risperidon und Olanzapin zu einer relativ hohen Be- legung der D2-Rezeptoren führten, aber dennoch eher geringe Nebenwirkun- gen zeigten. In der Veröffentlichung von Wetzel et al. (Seroquel (ICI 204 636), a puta- tive “atypical” antipsychotic, in schizophrenia with positive symptomatology: re- sults of an open clinical trial and changes of neuroendocrinological and EEG parameters, Psychopharmacology 119 (1995), 231-238, NiK30) wird ebenfalls die kombinierte und ausgeglichene Blockade der D2- und 5HT2-Rezeptoren als wahrscheinliche Ursache der beobachteten Wirkungen von Seroquel und Clo- zapin angeführt und der Antagonismus zu D2-Rezeptoren bei Seroquel als eher schwach eingeschätzt (NiK30 S. 232 links oben). Auch daraus ergeben sich 42 43 - 14 - keine Hinweise darauf, dass eine anteilsmäßig geringe oder nur kurzfristig wir- kende Belegung dieser Rezeptoren ausreichen könnte. Aus den Veröffentlichungen von Casey ('Seroquel' (Quetiapine): preclini- cal and clinical findings of a new atypical antipsychotic, Exp. Opin. Ivest. Drugs 1996, 939-957, NiK31), Hirsch et al. (ICI 204 636: A New Atypical Antipsychotic Drug, British Journal of Psychiatry 168 (1996), 45-56, NiK37) sowie Fleischhacker et al. (A Multicentre, Double-Blind, Randomised Comparison of Dose and Dose Regimen of 'Seroquel' in the Treatment of Patients with Schizo- phrenia, American College of Neuropsychopharmacology, 34th Annual Meeting (1995), 275, NiK45) ergeben sich insoweit keine weitergehenden Erkenntnisse. bb) Die in NiK9 geäußerte Hoffnung, Seroquel könnte dennoch für eine ein- oder zweimalige Verabreichung pro Tag geeignet sein, führt ebenfalls nicht zu einer abweichenden Beurteilung. Diese Äußerung lässt schon für sich gesehen gewisse Zweifel daran er- kennen, ob sich am Ende nicht doch eine Verabreichungshäufigkeit von min- destens zweimal pro Tag als erforderlich erweisen werde. In NiK9 werden zu- dem keine Hinweise darauf gegeben, auf welche konkreten Ergebnisse der an- gestellten Untersuchung die Hoffnung bezüglich einer nur einmaligen Verabrei- chung pro Tag gestützt wird und ob sie sich auf die im Rahmen der Untersu- chung verabreichte Dosis von 450 mg pro Tag oder auf eine höhere Dosis be- zieht. Das vom Privatgutachter Prof. Dr. M. in diesem Zusammenhang an- geführte Konzept von "drug holidays" (HE12 S. 13) findet in NiK9 keine Erwäh- nung und steht überdies in Widerspruch zu der dort einleitend wiedergegebe- nen Einschätzung, wonach zum damaligen Zeitpunkt eine Verabreichung von drei- oder viermal pro Tag als erforderlich angesehen wurde. 44 45 46 47 - 15 - cc) Zu Recht hat das Patentgericht in diesem Zusammenhang ergän- zend die Ergebnisse der in NiK9 erwähnten SAFARI-Studie herangezogen, über die in NiK45 und in einer Pressemeldung aus der Unternehmensgruppe der Beklagten vom 2. Oktober 1995 (World opinion leaders on psychiatric dis- ease are updated on benefits of Zeneca's "Seroquel' in treating schizophrenia, TM16) berichtet wird. In NiK45 wird zwar, wie die Berufung zutreffend anführt, unter Bezug- nahme auf NiK9 die dort geäußerte Hoffnung wiedergegeben, Seroquel könnte aktiv sein, wenn es ein- oder zweimal täglich verabreicht werde. Die SAFARI- Studie betraf ausweislich beider Veröffentlichungen aber allein die Frage, ob die Verabreichung von 450 mg Seroquel bei einer Aufteilung auf zwei Verabrei- chungen pro Tag die gleichen Wirkungen zeigt wie bei einer Aufteilung auf drei Verabreichungen pro Tag. Die aus der Studie abgeleitete positive Antwort be- zieht sich mithin lediglich auf die Verabreichung von zweimal 225 mg pro Tag. Daraus hat das Patentgericht zutreffend abgeleitet, dass sich aus der Studie keine Hinweise auf die Möglichkeit ergeben, die genannte Dosis mit sofortiger Freisetzung in einer einzigen täglichen Verabreichung anzuwenden, und dass die Autoren der Studie die in NiK9 diesbezüglich geäußerten Hoffnungen nicht zum Anlass genommen haben, ihre Untersuchungen auf diese Art der Verab- reichung zu erstrecken. Ob für die Konzeption der Studie, wie die Berufung geltend macht, auch ethische Gesichtspunkte eine Rolle gespielt haben, ist für die rechtliche Beurtei- lung unerheblich. Selbst wenn dies der Fall gewesen sein sollte, ergäbe sich auch daraus, dass eine Verabreichungshäufigkeit von nur einmal pro Tag aus Sicht des Fachmanns auf praktische Schwierigkeiten stieß und im Ergebnis keine allzu große Erfolgsaussicht bot. d) Im Ergebnis zutreffend hat das Patentgericht entschieden, dass eine Erhöhung der Dosis aus Sicht des Fachmanns jedenfalls nicht als einziges er- 48 49 50 51 - 16 - folgversprechendes Mittel in Betracht kam, um die Verabreichungshäufigkeit auf einmal pro Tag absenken zu können. aa) Entgegen der Auffassung des Patentgerichts ergab sich allerdings aus der in TM17 wiedergegebenen Pressemitteilung allein für den Fachmann nicht hinreichend deutlich, dass sich der von Seiten der Beklagten erteilte Auf- trag zur Entwicklung einer neuen Darreichungsform auf eine Retard- Formulierung bezog. Der Umstand, dass das beauftragte Unternehmen beson- dere Kompetenz bei der Entwicklung solcher Formulierungen hatte, mag einen gewissen Hinweis in diese Richtung geben. Der Mitteilung lässt sich bei isolier- ter Betrachtung aber nicht hinreichend sicher entnehmen, dass diese Kompe- tenz bei dem erteilten Auftrag zum Einsatz kommen sollte oder zumindest für die Auswahl des Auftragnehmers relevant war. Zu Schlussfolgerungen in diese Richtung bestand nur dann Anlass, wenn es auch aus fachlicher Sicht Gründe gab, eine Retard-Formulierung für Quetiapin in Betracht zu ziehen. bb) Solche Gründe ergeben sich indes aus den im Prioritätszeitpunkt zu- gänglichen Kenntnissen über die Bedeutung der Rezeptorbelegung und des Plasmaspiegels. Wie bereits oben dargelegt wurde, gab es im Prioritätszeitpunkt zwar Hinweise darauf, dass ein relativ geringer Prozentsatz für die Belegung der D2- Rezeptoren ausreichend und sogar eher vorteilhaft ist. Es gab aber keine hin- reichenden Anhaltspunkte für die Erwartung, dass eine kurzfristige Belegung dieser Rezeptoren ausreicht, um die angestrebten Wirkungen zu erzielen. Vor diesem Hintergrund mag sich als eine erfolgversprechende Möglichkeit zur Überwindung der aus NiK9 ersichtlichen Schwierigkeiten angeboten haben, die verabreichte Dosis zu erhöhen. Die vom Patentgericht erwähnte Gefahr, dass es dabei zu toxischen Plasmawirkstoffspitzen kommen könnte, schloss dies nicht ohne weiteres aus, zumal der in NiK9 dokumentierte Belegungsgrad der D2-Rezeptoren von Anfang an nicht allzu hoch war und es aus Anlage 3 zu 52 53 54 - 17 - HE8 Hinweise darauf gab, dass ein höherer Belegungsgrad nicht zwangsläufig zu schädlichen Wirkungen führen muss, wenn eine gleichzeitige Belegung der 5HT2-Rezeptoren gewährleistet bleibt. Der Fachmann hatte im Prioritätszeitpunkt dennoch Anlass, eine Dosis- erhöhung nicht als einzige Alternative in Betracht zu ziehen, weil die einmalige Verabreichung einer hohen Dosis zu erheblichen Schwankungen des Plasma- spiegels führt und dies jedenfalls aus damaliger Sicht nicht wünschenswert war. (1) Nach den Feststellungen des Patentgerichts ist ein möglichst gleichmäßiger Plasmaspiegel aus Sicht des Fachmanns grundsätzlich als er- strebenswert anzusehen. Dies deckt sich mit den Ausführungen in der Beschreibung des Streitpa- tents (Abs. 2) und wird auch von der Berufung nicht grundsätzlich in Zweifel gezogen. Ihr Einwand, kurze Halbwertszeiten, wie sie für Quetiapin unter ande- rem aus NiK9 dokumentiert sind, und die damit verbundene schnelle Abnahme der Plasmakonzentration stünden einer Verabreichungshäufigkeit von einmal pro Tag nicht zwingend im Wege, bestätigt vielmehr, dass starke Schwankun- gen des Plasmaspiegels zumindest ein potentielles Problem darstellen. (2) Exemplarisch wurde diese Einschätzung für Neuroleptika, die die D2- Rezeptoren belegen, auch in der Veröffentlichung von Tench et al. (Steady- state pharmacokinetics of controlled release and immediate release formula- tions of remoxipride in patients with chronic schizophrenia, Psychopharmacolo- gy 101 (1990), 132-136, TM23) zum Ausdruck gebracht. In TM23 wird über Versuche mit einer Retard-Formulierung des Wirk- stoffs Remoxiprid berichtet. In der Einleitung wird ausgeführt, extrapyramidale Symptome zeigten einen hohen Korrelationsgrad mit neuroleptischer Dosis und Plasmaspiegeln. Remoxiprid habe eine Halbwertszeit von vier bis sieben Stun- 55 56 57 58 59 - 18 - den und müsse deshalb zwei- bis dreimal täglich verabreicht werden. Für eine einmalige Verabreichung pro Tag sei eine Formulierung mit kontrollierter Abga- be entwickelt worden, um mögliche Nebenwirkungen, die mit hohen Plasma- Spitzenkonzentrationen verbunden sein könnten, zu vermeiden (TM 23 S. 132 rSp). Daraus ergibt sich, dass eine Retard-Formulierung schon dann in Be- tracht gezogen wurde, wenn bei einer Höherdosierung zwar nicht zwingend mit unerwünschten Nebenwirkungen zu rechnen war, zumindest aber eine gewisse Gefahr bestand. Eine vergleichbare Ausgangssituation bestand am Prioritätstag auch in Bezug auf Quetiapin. Zwar deuteten die bereits oben behandelten Veröffentli- chungen darauf hin, dass der Grad der Belegung der D2-Rezeptoren bei Quetiapin grundsätzlich eher niedrig ist und dass die gleichzeitige Belegung der 5HT2-Rezeptoren einen zusätzlichen Schutz gegen Nebenwirkungen im extra- pyramidalmotorischen System gewährleistet. Dies bot aber keine hinreichende Gewissheit dafür, dass solche Nebenwirkungen auch dann ausbleiben, wenn die Verabreichungshäufigkeit auf einmal pro Tag gesenkt und hierzu die Ta- gesdosis signifikant erhöht wird. (3) Aus dem Umstand, dass sich die allgemein bestehenden Vorbehalte gegenüber stark schwankenden Plasmaspiegeln bei einzelnen Wirkstoffen als unbegründet erwiesen haben, ließ sich im Prioritätszeitpunkt mangels einschlä- giger Erkenntnisse nicht ableiten, dass dies auch bei Quetiapin der Fall sein werde. Aus der von der Berufung herangezogenen Passage aus dem Lehrbuch von Remington (The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage 1995, S. 893, HE13), laut der Omeprazol trotz geringer Halbwertszeit einen therapeu- tischen Effekt hervorruft, der zweiundsiebzig Stunden anhält, ergaben sich des- halb keine gesicherten Erkenntnisse darüber, ob ein ähnlicher Effekt auch bei Quetiapin eintreten könnte, zumal die lange Wirkungsdauer von Omeprazol in 60 61 62 - 19 - HE13 für einen Wirkstoff mit geringer Halbwertszeit als unerwartet bezeichnet wird. cc) Angesichts all dessen lagen im Prioritätszeitpunkt gewichtige An- haltspunkte dafür vor, dass eine Erhöhung der Dosis nicht ausreichen würde, um eine Verringerung der Verabreichungshäufigkeit auf einmal pro Tag zu er- möglichen. Dies gab dem Fachmann Anlass, gängige Alternativen in den Blick zu nehmen. Dazu gehörte eine Retard-Formulierung, die zu einer verzögerten Freisetzung und damit zu geringeren Schwankungen des Plasmaspiegels führt. dd) Die von der Berufung geltend gemachten Bedenken, dass die erfor- derliche Dosis bei Quetiapin zu hoch sein könnte, um eine solche Formulierung herstellen zu können, wiegen im Hinblick auf die in NiK9 und NiK45 als ausrei- chend bezeichnete Dosierung von 450 mg pro Tag jedenfalls nicht hinreichend schwer, um von einem Beschreiten des nahegelegten Wegs abzusehen. Aus den von der Berufung angeführten Dosierungsangaben in der Pa- tentanmeldung für Quetiapin (EP 0 240 228 A1, NiK3, S. 4 Z. 42-43) ergibt sich keine abweichende Beurteilung. Dabei kann dahingestellt bleiben, ob diese An- gaben (1,0 mg bis 40 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht) hinsichtlich der Obergrenze einen Druckfehler enthalten, weil die ebenfalls angegebenen Beispielswerte für ein Körpergewicht von 50 kg (50 mg bis 200 mg) pro Tag auf eine Obergrenze von 4,0 mg hindeuten. Jedenfalls ergab sich für den Fach- mann aus nachfolgenden Veröffentlichungen wie NiK9 und NiK45 die begrün- dete Erwartung, dass eine derart hohe Dosierung nicht erforderlich ist. e) Die Ausführungen des Patentgerichts, dass der Einsatz eines Ge- liermittels sowie die nach den Hilfsanträgen zusätzlich vorgesehenen Maßnah- men durch den Stand der Technik nahegelegt waren, greift die Berufung nicht an. Rechtsfehler oder konkrete Umstände, die Zweifel an der Richtigkeit und 63 64 65 66 - 20 - Vollständigkeit der vom Patentgericht getroffenen Feststellungen begründen könnten, sind insoweit nicht ersichtlich. IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 97 ZPO. Meier-Beck Gröning Bacher Deichfuß Kober-Dehm Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 13.11.2012 - 3 Ni 43/10 (EP) hinzuver- bunden 3 Ni 24/11 (EP) - 67