13 A 561/09

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung ¬gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 10. Dezember 2008/5. Januar 2009 wird zurückgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens. Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 50.000,- Euro festgesetzt. Gründe: Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg. Der geltend gemachte Zulassungsgrund der ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO), der gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegt nicht vor. Das Verwaltungsgericht hat das Bestehen eines Anspruchs auf Nachzulassung des Arzneimittels "W. N" verneint, weil der Versagungsgrund des § 25 Abs. 1 Satz 2 Nr. 5a i. V. m. § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG vorliege. Die Klägerin habe weder zu dem ursprünglich im Verlängerungsverfahren in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet "Therapie und Prophylaxe des Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi (Abheilung und Verhinderung der Ausbildung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren); Stressulcusprophylaxe; Sodbrennen; Flatulenz (Aufblähung des Magens oder der Därme); Hyperacidität (Übersäuerung des Magens); Gastritis (Magenschleimhautentzündung)" noch zu der nunmehr mit "Stressulcusprophylaxe, Sodbrennen und akute Gastritis" bezeichneten eingeschränkten Indikation eine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung vorgelegt. Die dagegen erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf. Das Verwaltungsgericht ist entgegen der Auffassung der Klägerin von einem zutreffenden rechtlichen Maßstab ausgegangen und hat seiner Entscheidung einen zutreffenden Sachverhalt zugrundegelegt. Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG ist die Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG nur dann um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Danach verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese Begründung muss jedoch notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen einbeziehen und auf ihnen aufbauen. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine zentrale Rolle. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist. Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180, und - 3 C 3.03 -, juris; und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 -, jeweils juris. Dabei sind bezüglich des positiven Beitrags eines Bestandteils (auch im Nachzulassungsverfahren) keine geringeren Begründungsanforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats. Der pharmazeutische Unternehmer muss demnach den Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparats ebenso begründen wie es § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels verlangt. Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und - 3 C 3.03 -, jeweils a. a. O.; Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -, PharmR 2007, 159; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand 2009, § 25 AMG Anm. 85. Daraus wiederum folgt, dass das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch in Bezug auf die Kombinationsbegründung eine Aussagekraft haben muss, die in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 1. Juli 2009 - 13 A 2603/07 - und vom 6. Juli 2009 - 13 A 2988/07 -, jeweils juris. Auf eine zureichende Begründung in diesem Sinne kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Denn diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab für die Beurteilung der Kombinationsbegründung, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380, zur damaligen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; OVG NRW, Beschluss vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris, zur aktuellen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; jeweils in Bezug auf den Maßstab für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG verknüpft für den speziellen Fall der Kombinationspräparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der nicht oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit. Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, verlangt die Regelung die Rechtfertigung der konkreten Kombination nach Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 29. Juli 2009 13 A 1639/07 -, juris Den vorstehend dargestellten Prüfungsmaßstab hat das Verwaltungsgericht - wie sich der angefochtenen Entscheidung ohne Weiteres entnehmen lässt - entsprechend zugrundegelegt und das Vorliegen einer den aufgezeigten Anforderungen genügenden Kombinationsbegründung verneint. Dabei hat es sowohl auf die ursprünglich im Verlängerungsverfahren in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete als auf die in der mündlichen Verhandlung als allein maßgeblich bezeichneten (eingeschränkten) Indikationen abgehoben. Hierzu hat das Verwaltungsgericht nachvollziehbar ausgeführt, dass die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen keinen Hinweis auf positive Beiträge der Kombinationspartner belegten. Einwände hiergegen macht die Klägerin nicht schlüssig geltend. Dass Antacida und Bismutsalze unterschiedliche Wirkmechanismen haben, lässt den Schluss auf eine hinreichende Kombinationsbegründung nicht zu. Die Klägerin hat sich hinsichtlich der Antacida auf die Wirksamkeit bei der Behandlung von Sodbrennen und Verdauungsstörungen und hinsichtlich des Kombinationspartners basisches Bismutnitrat auf die Wirksamkeit bei der Eradikation von Helicobacter pylori berufen. Die Klägerin legt aber nichts dazu vor, dass auch die Kombination von Antacida mit Bismutsalzen als etabliertes Prinzip der Behandlung in den noch beantragten Indikationen gilt. Auf die Frage der Wirkung und Wirksamkeit der einzelnen im Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe in den jeweiligen Indikationen kommt es daher nicht entscheidend an. Der Hinweis auf vergleichbare zugelassene oder im Verkehr befindliche Kombinationspräparate ist, wie das Verwaltungsgericht nachvollziehbar ausgeführt hat, ebenfalls nicht ausreichend. Der Klägerin gelingt es auch nicht, ein anderes Arzneimittel aufzuzeigen, das eine vergleichbare Kombination von Antacida einerseits und Bismutsalzen andererseits aufweist. Die in Bezug genommene Studie von Pugh und Lewin aus dem Jahr 1988 lässt keine Schlüsse auf die beantragte Kombination zu, da die von der Klägerin vorgetragene Zusammensetzung von "Roter® Tabletten" bereits wegen des dort enthaltenen Wirkstoffs Faulbaumrinde nicht in einer Weise mit der Zusammensetzung des streitgegenständlichen Arzneimittels vergleichbar ist, dass eine etwaige Sinnhaftigkeit jener Kombination auf das hier streitige Arzneimittel übertragbar wäre. Auch aus der Stellungnahme von Prof. Dr. B. vom 23. März 2009 lässt sich nichts Substantielles für eine hinreichende Kombinationsbegründung des Arzneimittels ableiten. Im Übrigen kann zur Vermeidung von Wiederholungen (insbesondere zur Frage einer Bezugnahme auf monographierte Anwendungsgebiete und eines Ungleichgewichts zwischen schleimhautschädigenden und schleimhautschützenden Faktoren) auf die zutreffende Begründung in dem angefochtenen Urteil verwiesen werden, dem die Klägerin nicht mit einer in sich schlüssigen Begründung entgegengetreten ist. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht auf § 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, § 52 Abs. 1 GKG. Dieser Beschluss ist unanfechtbar.