13 A 3419/07

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 29. Oktober 2007 wird zurückgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens. Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 50.000,- Euro festgesetzt. G r ü n d e : Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg. Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor. Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Bei diesem Zulassungsgrund, der die Einzelfallgerechtigkeit gewährleistet, kommt es nicht darauf an, ob die angefochtene Entscheidung in allen Punkten der Begründung richtig ist, sondern nur darauf, ob ernstliche Zweifel im Hinblick auf das Ergebnis der Entscheidung bestehen. Ernstliche Zweifel sind dabei anzunehmen, wenn gegen die Richtigkeit der vorinstanzlichen Entscheidung nach summarischer Prüfung gewichtige Gesichtspunkte sprechen, d. h. wenn ein einzelner tragender Rechtssatz oder eine erhebliche Tatsachenfeststellung in der angefochtenen Gerichtsentscheidung mit schlüssigen Gegenargumenten in Frage gestellt wird. Vgl. BVerfG, Beschluss vom 23. Juni 2000 - 1 BvR 830/00 -, NVwZ 2000, 1163; BVerwG, Beschluss vom 10. März 2004 - 7 AV 4.03 -, DVBl. 2004, 838. Diese Voraussetzungen sind hier nicht erfüllt. Das Verwaltungsgericht hat zur Begründung seines klageabweisenden Urteils unter anderem ausgeführt: Der Versagungsbescheid vom 16. März 2005 sei formell ordnungsgemäß begründet worden. Die Beklagte habe zwar im Laufe des gerichtlichen Verfahrens neue Versagungsgründe zu den zunächst noch beanspruchten kardiologischen Indikationen vorgelegt und erklärt, diese sollten gegen die ursprünglich gegebene Begründung, die sich auf ein anderes Präparat bezogen habe, ausgetauscht werden. Die Auswechselung habe sich indessen nicht auch auf die Versagungsgründe hinsichtlich des (nunmehr allein noch beanspruchten) Anwendungsgebiets "Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen" erstreckt. Die hierzu im Versagungsbescheid mitgeteilten Gründe hätten sich von Anfang an auf das streitige Arzneimittel bezogen. Es habe daher kein Anlass bestanden, hierauf ersatzlos zu verzichten. Dies sei für die Klägerin ohne Weiteres erkennbar gewesen. Ungeachtet dessen sei der - unterstellte - Verfahrensmangel im Laufe des gerichtlichen Verfahrens gemäß § 45 Abs. 1 Nr. 2, Abs. 2 VwVfG geheilt worden, nachdem die Beklagte ihre Absichten nochmals klargestellt habe. Die Versagungsentscheidung sei auch in der Sache gerechtfertigt. Die Klägerin habe bis zum Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens keine hinreichende Kombinationsbegründung für das Arzneimittel "U. -L. Injektionslösung" vorgelegt. Durch die vorgelegten Unterlagen werde das molare Verhältnis der beiden Kationen nicht begründet. Außerdem fehle eine überzeugende Darstellung, warum eine fixe Kombination von Kalium und Magnesium gegenüber einer Behandlung mit Monopräparaten sinnvoll sei. Schließlich sei nicht ansatzweise begründet worden, warum DL-Aspartat verwendet werde. Die dagegen erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf. Der von der Klägerin geltend gemachte Verstoß gegen § 39 Abs. 1 Satz 1 und 2 VwVfG liegt nicht vor. Die Beklagte hat die Gründe für die Versagung der Nachzulassung hinsichtlich der (nur noch) beanspruchten Indikation "Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen", die ab Seite 14 des Versagungsbescheids vom 16. März 2005 mitgeteilt werden, eindeutig auf das hier streitige Arzneimittel bezogen. Diese Begründung ist auch nicht durch den von der Beklagten mit Schriftsatz vom 22. August 2005 verfügten Austausch ersatzlos weggefallen. "Die Begründung der Versagung" ist zwar missverständlich formuliert und könnte bei einer allein auf den Wortlaut beschränkten Betrachtung auch dahingehend verstanden werden, dass die bisherige Bescheidbegründung insgesamt ausgewechselt werden sollte. Bei verständiger Würdigung der Erklärung und unter Einbeziehung der Gesamtumstände ist sie aber letztlich dahingehend auszulegen, dass lediglich die Versagungsgründe zu den kardiologischen Indikationen ausgetauscht werden sollten, während die Ausführungen zur Elektrolytsubstitution, zu deren Austausch kein Anlass bestand, bestehen bleiben sollten. Insoweit folgt der Senat den eingehenden wie zutreffenden Ausführungen des Verwaltungsgerichts im angefochtenen Urteil und nimmt hierauf Bezug (§ 122 Abs. 2 Satz 3 VwGO). Das Vorbringen der Klägerin im Berufungszulassungsverfahren gibt darüber hinaus keinen Anlass zu ergänzenden Ausführungen. Im Übrigen wäre der - unterstellte - Verstoß gegen § 39 Abs. 1 Satz 1 und 2 VwVfG gemäß § 45 Abs. 1 Nr. 2, Abs. 2 VwVfG unbeachtlich, weil die Beklagte im Laufe des erstinstanzlichen Verfahrens - unter anderem mit Schriftsatz vom 8. Dezember 2006 - klargestellt hat, dass die Begründung hinsichtlich des noch streitigen Anwendungsgebiets bestehen bleiben solle. Die wesentlichen tatsächlichen und rechtlichen Gründe, die die Behörde zu ihrer Entscheidung bewogen haben, sind somit jedenfalls nachträglich mitgeteilt worden. Ebenfalls unberechtigt ist der Einwand der Klägerin, die materiellen Versagungsvoraussetzungen des § 105 Abs. 4f Satz 1 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG lägen nicht vor. Nach diesen Vorschriften ist die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Danach verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese Begründung muss jedoch notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen einbeziehen und auf ihnen aufbauen. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine zentrale Rolle. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180, und - 3 C 3.03 -, juris; und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 -, jeweils juris. Dabei sind bezüglich des positiven Beitrags eines Bestandteils keine geringeren Begründungsanforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats. Der pharmazeutische Unternehmer muss demnach den Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparats ebenso begründen, wie es § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels verlangt. Daraus wiederum folgt, dass das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch in Bezug auf die Kombinationsbegründung eine Aussagekraft haben muss, die in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und - 3 C 3.03 -, jeweils a. a. O.; Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -, Pharma Recht 2007, 159; Koesel/Cyran, Arzneimittelrecht Kommentar, Stand 2009, § 25 AMG Anm. 85. Auf eine zureichende Begründung in diesem Sinne kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Denn diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab für die Beurteilung der Kombinationsbegründung, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, Pharma Recht 1994, 380, zur damaligen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; OVG NRW, Beschluss vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris, zur aktuellen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; jeweils in Bezug auf den Maßstab für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit. Diesen Prüfungsmaßstab hat das Verwaltungsgericht - wie sich der angefochtenen Entscheidung ohne Weiteres entnehmen lässt - zutreffend zugrundegelegt. Es hat sodann in Anwendung der genannten Grundsätze ausführlich und plausibel dargelegt, dass und warum der von der Klägerin im Mängelbeanstandungsverfahren hinzugezogene Gutachter (Prof. Dr. Dr. Ebner) in seiner fachlichen Stellungnahme vom 17. Juni 2004 nicht zureichend begründet habe, dass die hier in Rede stehende Wirkstoffkombination sinnvoll sei. Die Klägerin setzt sich mit diesen inhaltlichen Einwänden im Berufungszulassungsverfahren nicht auseinander. Sie bringt vielmehr nur vor, bei Arzneimitteln, die bestehende Mängel an Vitaminen, Mineralstoffen und/oder Spurenelementen ausglichen, bedürfe es keiner weitergehenden Kombinationsbegründung mehr. Diese Auffassung trifft jedoch nicht zu. Richtig ist zwar, dass durch das streitige Präparat die in Rede stehenden Mengen an Kalium und Magnesium tatsächlich zugeführt werden und dass diese Wirkstoffe - jeweils isoliert betrachtet - den Mangelzuständen bei entsprechender Dosierung entgegenwirken können. Richtig ist auch, dass die kombinierte Gabe von Stoffen sinnvoll sein kann, wenn zuverlässig abschätzbar ist, wie sich die Kombinationspartner wechselseitig beeinflussen und wenn aufgrund dieser Abschätzung Bedenken gegen die Verwendung eines Kombinationspräparats nicht bestehen. Von einer solchen Erkenntnislage kann im vorliegenden Zusammenhang indessen nicht ausgegangen werden. Das folgt bereits aus der genannten medizinischen Stellungnahme von Prof. Dr. Dr. Ebner. Auf Seite 8 seines Gutachtens bezieht er sich auf die Ausführungen von Knochel zu den "Störungen des Magnesiummetabolismus" und weist darauf hin, dass der Ausgleich der Hypomagnesiämie sofort die Kaliumexkretion senke und dass bereits dadurch die Hypokaliämie korrigiert werde. Die Gabe von Magnesium hat demnach nicht nur Auswirkungen auf den Magnesiumhaushalt, sondern auch auf den Kaliumspiegel des Körpers. Bei dieser Sachlage hätte es einer detaillierten - und auf aussagekräftiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial gestützten - Begründung bedurft, warum gleichwohl neben Magnesium auch und zugleich Kalium einen positiven Beitrag zur kombinierten Elektrolytsubstitution leisten kann. Darüber hinaus hätte - in einer den Anforderungen des § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in etwa gleichgewichtigen Weise - begründet werden müssen, warum gerade die angegebenen fixen Mengen der Wirkstoffe und ihr molares Verhältnis eine sinnvolle Kombination darstellen. Dem werden die bis zum Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens vorgelegten Unterlagen ersichtlich nicht gerecht, wie das Verwaltungsgericht im Einzelnen zutreffend dargelegt hat. Ebenfalls nicht auseinandergesetzt hat sich die Klägerin mit der weiteren tragenden Erwägung des erstinstanzlichen Urteils, die Verwendung von DL-Aspartat sei nicht ansatzweise begründet worden. Abgesehen davon sind die Bedenken des Verwaltungsgerichts aus Sicht des Senats berechtigt, weil sich Prof. Dr. Dr. Ebner in seiner Stellungnahme nicht dazu verhalten hat, ob und inwieweit DL-Aspartat einen Beitrag zur positiven Beurteilung des streitigen Präparats leisten kann. Auf Seite 15 seines Gutachtens weist er vielmehr nur darauf hin, dass DL-Aspartat gegenüber L- Aspartat eine höhere Toxizität aufweise. Einen Grund dafür, warum gleichwohl - d. h. trotz der höheren Toxizität - auf DL-Aspartat zurückgegriffen werden sollte, lässt sich der Stellungnahme hingegen nicht entnehmen. Die Rechtssache weist nach den vorstehenden Ausführungen auch keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich ohne größere Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten Unterlagen beantworten und übersteigen demnach nicht das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten. Die Berufung ist schließlich auch nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, sind weder vorgebracht noch sonst ersichtlich. Die grundsätzlichen Anforderungen an die Kombinationsbegründung im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG sind durch die zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt. Ebenfalls geklärt ist, dass das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG mit Art. 26 Abs. 1 und Art. 126 der Richtlinie 2001/83/EG vereinbar ist. Eingehend hierzu BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 -, jeweils a. a. O. Die Klägerin hat auch nicht substantiiert aufgezeigt, warum eine Kombinationsbegründung, die nach den gesetzlichen Vorgaben für alle Arzneimittel erforderlich ist, bei Mineralstoffpräparaten grundsätzlich entbehrlich sein soll. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG. Dieser Beschluss ist unanfechtbar.