9 A 849/19

Tenor Der Antrag wird abgelehnt. Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens. Der Streitwert wird für das Zulassungsverfahren auf 160.000 Euro festgesetzt. G r ü n d e : 1 Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg. 2 I. Aus den im Zulassungsverfahren dargelegten Gründen ergeben sich keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit des angefochtenen Urteils im Sinne des § 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO, soweit damit die Klage gegen den Bescheid des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 24. August 2015 in der Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 15. Dezember 2015 abgewiesen worden ist. 3 1. Das Verwaltungsgericht hat angenommen, Rechtsgrundlage für die mit dem angefochtenen Bescheid angeordneten Änderungen der Texte sei § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Halbsatz i. V. m. Abs. 2a Satz 1 AMG. Die Kammer folge dem Ansatz des Oberverwaltungsgerichts im Urteil vom 25. Februar 2015 - 13 A 1371/14 u. a. -, juris, wonach derzeit ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Kava-Kava-Präparate bestehe, dem aber durch risikominimierende Maßnahmen auf der Grundlage der Stellungnahme der Kommission E aus dem Jahr 2002 begegnet werden könne. Die Einschätzung habe sich seit diesem Urteil nicht durch neues Erkenntnismaterial verändert. Die Kommission E halte risikominimierende Maßnahmen weiterhin für erforderlich, auch wenn sie in der Beantwortung der gerichtlichen Anfrage im Februar 2018 von einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis auszugehen scheine. Dem sei auch die Klägerin nicht grundsätzlich entgegengetreten, sondern bestreite die Rechtmäßigkeit der Einzelmaßnahmen. 4 Zu den einzelnen Anordnungen im Bescheid vom 24. August 2015 hat das Verwaltungsgericht ausgeführt: Die nunmehr bestimmte Tages-Höchstdosis auf 200 mg Kava-Pyrone (Ziffer I. 1. des Bescheids) entspreche den Empfehlungen der Kommission E aus 2002 und 2018 (Ziffer 1 der Entscheidungsgründe). Die Beschränkung der Behandlungsdauer auf einen Monat, maximal zwei Monate, (Ziffer I. 2. des Bescheids) sei rechtlich nicht zu beanstanden, weil die Gefahr hepatotoxischer Ereignisse mit der Dauer der Verabreichung des potentiell leberschädigenden Stoffes tendenziell zunehme und der Nutzen einer längeren Anwendung nicht durch Langzeitstudien belegt sei (Ziffer 1 der Entscheidungsgründe). Der Ausschluss der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (Ziffer I. 1. des Bescheids) gründe auf fehlendem Erkenntnismaterial zu dieser Anwendergruppe (Ziffer 2 der Entscheidungsgründe). Keine Bedenken bestünden auch gegen die Warn- und Vorsichtshinweise zu möglichen Leberschäden unter Ziffer 4.4 der Fachinformation (Ziffer I. 4. des Bescheids), die dem Richtigkeitsgebot genügten und der nach wie vor heterogenen Quellenlage gerecht würden (Ziffer 3 der Entscheidungsgründe). Aus diesen Gründen sei auch die Anordnung zu den Nebenwirkungshinweisen (Ziffer I. 4. des Bescheids) rechtlich nicht zu beanstanden (Ziffer 6 der Entscheidungsgründe). Die angeordneten Angaben zu den Wechselwirkungen in der Fachinformation (Ziffer I. 4. des Bescheids) seien nach § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 lit. e) AMG geboten, entsprächen den Empfehlungen der Kommission E aus 2002 und würden von der Klägerin fachlich nicht in Frage gestellt (Ziffer 4 der Entscheidungsgründe). Die Anordnung zu den in Abschnitt 2 der Gebrauchsinformation einzufügenden Informationen zum Verhalten bei Verdacht auf Leberschädigung und zu Wechselwirkungen (Ziffern I. 3. und 4. des Bescheids) ziele auf Pflichtangaben nach § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 lit. c) und d) AMG, die aus den gleichen Gründen geboten seien wie die analogen Formulierungen in der Fachinformation (Ziffer 5 der Entscheidungsgründe). Die Vorgaben zur Packungsgröße von 30 Tagesdosen (Ziffer I. 5. des Bescheids) entsprächen der unter Risikoaspekten auf einen Monat begrenzten Regel-Anwendungsdauer, fänden sich bereits in der Stellungnahme der Kommission E aus dem Jahr 2002 und würden von der Klägerin nicht in Frage gestellt (Ziffer 7 der Entscheidungsgründe). Die Anordnung, zur Vermeidung von Leberschäden die Leberwerte bestimmen zu lassen (Ziffer 3. des Bescheids), beruhe ‑ abgesehen von dem zu eng getakteten wöchentlichen Rhythmus ‑ auf einer vertretbaren Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, sei zur Risikominimierung nicht generell ungeeignet und entspreche den Empfehlungen der Kommission E (Ziffer 8 der Entscheidungsgründe). 5 2. Aus der fristgerechten Antragsbegründung vom 1. April 2019 ergeben sich keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit dieser Erwägungen. 6 a. Dies folgt schon daraus, dass die Antragsbegründung sich mit den Annahmen des Verwaltungsgerichts nicht im Einzelnen, den Darlegungsanforderungen des § 124a Abs. 4 Satz 4 VwGO entsprechend, auseinandersetzt. 7 Die Klägerin macht im Wesentlichen lediglich pauschal geltend, die Kommission E sei bei ihrer erneuten Befassung mit Kava-Kava im Jahr 2018 und der Beantwortung der Fragen des Verwaltungsgerichts unzulässig durch das BfArM beeinflusst worden, die Validität ihrer Antworten müsse in Frage gestellt werden. Damit stellt sie die Richtigkeit des angefochtenen Urteils schon deshalb nicht schlüssig in Frage, weil sich das Verwaltungsgericht - entgegen der Darstellung in der Antragsbegründung - bei der Annahme eines derzeit ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses auf diese Stellungnahme der Kommission E gerade nicht „maßgeblich stützt“. Vielmehr hat das Verwaltungsgericht in erster Linie auf das Urteil des Oberverwaltungsgerichts vom 25. Februar 2015 und die darin wiedergegebene Erkenntnislage verwiesen und diese lediglich durch die neuerliche Stellungnahme der Kommission E nicht entkräftet gesehen. Dabei hat es auch berücksichtigt, dass die Kommission E wohl von einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis ausgehe und dass die Klägerin sich lediglich gegen die Rechtmäßigkeit der von der Kommission E weiterhin befürworteten risikominimierenden Einzelmaßnahmen wende. Wie die vorstehenden Ausführungen unter I. 1. zeigen, hat sich das Verwaltungsgericht ferner in seiner rechtlichen Bewertung der Anordnungen im angefochtenen Bescheid zu diesen Einzelmaßnahmen teilweise schon gar nicht auf die Kommission E, teilweise auf deren Stellungnahme aus 2002, jedenfalls an keiner Stelle allein auf die Anfragebeantwortung aus 2018 gestützt. Soweit das Verwaltungsgericht letztere überhaupt herangezogen hat (vgl. die Ziffern 1. und 2. der Entscheidungsgründe), legt die Klägerin nicht konkret dar, aus welchen Gründen die Empfehlungen jeweils nicht tragfähig sind. 8 b. Darüber hinaus greifen die Einwände der Antragsbegründung gegen die Stellungnahme der Kommission E aus 2018 in der Sache auch nicht durch. Soweit die Klägerin die Schwärzungen im Protokoll der Kommissionssitzung vom 14. Februar 2018 rügt, waren diese jedenfalls für die Entscheidung des Verwaltungsgerichts nicht erheblich, da diesem - wie auch der Klägerin - letztlich auch die vollständige Version vorgelegen hat (vgl. dazu das Protokoll der mündlichen Verhandlung vom 18. Dezember 2018, S. 3). Das Verwaltungsgericht hat auf der Grundlage der ungeschwärzten Fassung auch zugrunde gelegt, dass die Kommission E danach wohl von einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung ausgehe. 9 Dafür, dass das Protokoll nicht von den Mitgliedern der Kommission E gebilligt worden ist, liegen keinerlei greifbare Anhaltspunkte vor. Das BfArM hat mit Schriftsatz vom 27. April 2018 mitgeteilt, das Protokoll sei am 23. April 2018 mit einer Frist zur Kommentierung bis zum 20. Mai 2018 an die Kommission E versandt worden, im Anschluss werde es konsolidiert und nochmals zur Abstimmung versandt. Aus einer E-Mail des BfArM an die Prozessbevollmächtigten der Klägerin vom 12. Juni 2018 ergibt sich, dass die Abstimmung und Finalisierung etwas länger gedauert hat. Die nähere Vorgehensweise ergibt sich aus dem im Verfahren 9 A 848/19 dazu eingereichten Vorgang. Am 20. Juli 2018 ist die vom Vorsitzenden der Kommission E elektronisch gezeichnete Fassung sodann dem Verwaltungsgericht übersandt worden. Das Protokoll ist auch eingehend in der mündlichen Verhandlung am 18. Dezember 2018 thematisiert worden, ohne dass irgendetwas dafür erkennbar geworden wäre, dass dessen Billigung durch die Kommissionsmitglieder zweifelhaft sei. 10 Die geltend gemachte unzulässige Beeinflussung der Kommission E durch das BfArM vermag der Senat ebenfalls nicht zu erkennen. Sie folgt nicht aus dem zu TOP 4.1 ins Protokoll der Sitzung der Kommission E am 14. Februar 2018 aufgenommenen Hinweis des BfArM, Überlegungen zu Therapiealternativen könnten bei der Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels keine Rolle spielen. Ausweislich des Abstimmungsergebnisses zu diesem Tagesordnungspunkt hat sich die Kommission der Bewertung des BfArM nicht angeschlossen und mit 5:3 Stimmen bei 2 Enthaltungen für die Zulassung gestimmt. Schon angesichts dessen ist nichts dafür erkennbar, dass ohne diese Äußerung des BfArM die Antwort auf Frage 2 des Verwaltungsgerichts anders ausgefallen wäre. Abgesehen davon hat das Verwaltungsgericht im angefochtenen Urteil die Antwort der Kommission auf die Frage 2 nicht verwertet, so dass es auch an der Entscheidungserheblichkeit fehlt. 11 Die Rüge der Klägerin, das BfArM habe die Kommission E dahingehend falsch instruiert, dass die seit 2002 verstrichenen 16 Jahre von den Herstellern nicht für aktuelle Studien genutzt worden seien, ist nicht nachvollziehbar. Aus dem Protokoll der Sitzung am 14. Februar 2018 ergibt sich schon nicht, dass diese Äußerung überhaupt vom BfArM stammte. Darin heißt es vielmehr: „Nach Ansicht der Kommission kann ein Beleg für eine Lebertoxizität auf der Grundlage der vorhandenen präklinischen Daten nicht erbracht werden. Aktuelle Daten - weder präklinische noch klinische - gebe es nicht. Die seit 2002 verstrichenen 16 Jahre seien leider von den Herstellern diesbezüglich nicht genutzt worden. Das BfArM weist darauf hin, dass es um den begründeten Verdacht mit der Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs gehe, der ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Folge habe und Maßnahmen erforderlich mache.“ Für eine Beeinflussung der Kommission E ist auch deshalb nichts erkennbar, weil der Abschnitt des Protokolls ebenfalls TOP 4.1 betrifft, der mit einer Empfehlung für die Nachzulassung endet. Es gelten deshalb die vorstehenden Ausführungen entsprechend. 12 c. Hinsichtlich der in diesem Zusammenhang erhobenen Forderung der Klägerin, das Oberverwaltungsgericht müsse erneut die Kommission E befragen, ist ein Bezug zum Zulassungsgrund ernstlicher Zweifel an der Richtigkeit des Urteils des Verwaltungsgerichts nicht erkennbar. Sollte die Klägerin damit einen Verstoß gegen die Sachaufklärungspflicht des § 86 Abs. 1 VwGO durch das Verwaltungsgericht rügen wollen, ist dafür ausgehend von den obigen Ausführungen nichts erkennbar. Im Übrigen hat die Klägerin erstinstanzlich auch keinen entsprechenden Beweisantrag gestellt. Vorstehendes gilt ebenso für das Begehren, Prof. Dr. U. müsse im Berufungsverfahren als Sachverständiger gehört werden. Das Verwaltungsgericht hat sich überdies mit dessen Stellungnahmen, namentlich dem Gutachten vom 7. September 2018 befasst, diese allerdings im Ergebnis nicht wie von der Klägerin gewünscht gewürdigt. Mit der bloßen Behauptung, die Lektüre des Gutachtens des Sachverständigen ergebe eindeutig, dass die Annahme des Verwaltungsgerichts nicht zutreffe, dieser habe sich nur zu einzelnen Punkten, nicht aber zu der generellen Risiko-Nutzen-Abwägung geäußert, wird diese nicht den Darlegungsanforderungen entsprechend schlüssig in Frage gestellt. Inwieweit weiterer Klärungsbedarf unter Heranziehung dieses Sachverständigen bestand, legt die Antragsbegründung nicht dar. Dies wäre aber auch deshalb geboten gewesen, weil sich das Oberverwaltungsgericht in seinem vom Verwaltungsgericht in Bezug genommenen Urteil vom 25. Februar 2015 mit den Veröffentlichungen von U. beschäftigt hat und dessen Annahmen im Übrigen auch mehrfach ausdrücklich gefolgt ist. 13 d. Soweit die Antragsbegründung die Vorgehensweise des BfArM kritisiert, pauschalierend von einer Hepatotoxizität auszugehen, obwohl zwischen Extrakten aus Noble-Kava - wie hier - und Two-Day-Kava hätte differenziert werden müssen, und differenzierte Pharmakovigilanzbewertungen des BfArM fordert, wird damit ebenfalls die Richtigkeit des angefochtenen Urteils nicht schlüssig in Frage gestellt. Selbst wenn man annimmt, die Rüge sei auch gegen das angefochtene Urteil gerichtet (so nunmehr der nach Ablauf der Begründungsfrist eingegangene Schriftsatz vom 15. April 2021), führt dies nicht auf ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des angefochtenen Urteils. In dem Berufungsurteil vom 25. Februar 2015, dessen Annahmen das Verwaltungsgericht gefolgt ist, wird die Differenzierung zwischen den Extrakten, auf die die Klägerseite bereits damals abgehoben hatte, ausdrücklich thematisiert (vgl. etwa die Randnummern 118, 126, 133). Gleichwohl ist auch für die streitgegenständlichen Noble-Kava-Präparate ohne Risikominimierungsmaßnahmen von einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis ausgegangen worden. Dem setzt die Antragsbegründung ‑ auch wenn man die nach Ablauf der Begründungsfrist vorgetragenen Ausführungen im Schriftsatz vom 15. April 2021 berücksichtigt ‑ keine neuen Einwände entgegen, die eine andere Beurteilung rechtfertigen könnten. In der neueren Stellungnahme zum Thema „Prävalenz von Lebererkrankungen ohne erkennbare Ursache“ von Dr. N. T. vom 22. Januar 2021 geht es, wie auch der Titel zeigt, schon nicht schwerpunktmäßig um die von der Klägerin geforderte Differenzierung zwischen den Extrakten. Die darin zitierten Studien und sonstigen Erkenntnisquellen, die einen Bezug zu Kava-Kava haben, lagen überdies im Wesentlichen schon bei Ergehen des Berufungsurteils vor. 14 3. Ernstliche Zweifel ergeben sich auch nicht aus dem Hinweis der Klägerin auf die neuere wissenschaftliche Datenlage zur Nutzen-Risiko-Bewertung von Kava-Kava-haltigen Arzneimittel. 15 a. Der diesbezügliche Vortrag im Schriftsatz vom 15. April 2021 ist als neues Vorbringen nach Ablauf der Begründungsfrist des § 124a Abs. 4 Satz 1 VwGO unbeachtlich. Nach Ablauf der Frist kann der Rechtsmittelführer auch unter Berufung auf eine Änderung der Sachlage keine neuen Rügen vorbringen. Eine nach Fristablauf eingehende Antragsbegründung ist nur insoweit zu berücksichtigen, als sie eine fristgemäß vorgelegte Begründung erläutert, ergänzt oder klarstellt, nicht jedoch, soweit mit ihr neuer Vortrag erfolgt. 16 Vgl. Seibert, in: Sodan/Ziekow, VwGO, 5. Auflage 2018, § 124a Rn. 133 und 257. 17 Daran fehlt es hier entgegen der einleitenden Annahme im Schriftsatz vom 15. April 2021, soweit darin Einwände gegen die ungünstige Nutzen-Risiko-Bewertung des Verwaltungsgerichts geltend gemacht werden. Aus den oben unter 2. ausgeführten Gründen ist der Zulassungsgrund ernstlicher Zweifel innerhalb der Begründungsfrist nicht hinreichend dargelegt worden, weil die bisherige Antragsbegründung allein die Stellungnahme der Kommission E aus 2018 sowie die insoweit erhobenen (allgemeinen) Einwände betrifft und es diesbezüglich an einer hinreichenden Auseinandersetzung mit dem angefochtenen Urteil fehlt. Der Vortrag nach Ablauf der Begründungsfrist betrifft einen zuvor nicht thematisierten Aspekt, nämlich eine neue Studienlage mit einer verbesserten Risiko-Nutzen-Bewertung. Lediglich im Zusammenhang mit der Rüge, das BfArM habe die Kommission E unzulässig beeinflusst durch die Angabe, die Hersteller hätten in 16 Jahren keine tauglichen klinischen Prüfungen durchgeführt, heißt es in der fristgerechten Antragsbegründung allgemein, es fänden sich Studien jüngeren Datums, die eine valide Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erlaubten, die auch Grundlage für die aktuelle positive Bewertung der Kommission E seien. Damit sind insoweit aber keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit des angefochtenen Urteils geltend gemacht worden. 18 b. Abgesehen davon sind die Ausführungen der Klägerin zu den nun benannten Studien nicht geeignet, die Annahmen des Verwaltungsgerichts schlüssig in Frage zu stellen. Die dort thematisierte Wirksamkeit der Arzneimittel ist schon nicht Gegenstand des angefochtenen Urteils. Soweit die Studien das Nutzen-Risiko-Verhältnis behandeln, wird wegen der weiteren Bedenken an deren Aussagekraft auf die nachvollziehbaren Ausführungen des BfArM in der Erwiderung vom 19. August 2021 Bezug genommen, denen die Klägerin auch nicht mehr entgegengetreten ist. 19 II. Die Rechtssache weist auch keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten im Sinne von § 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO auf. Das wäre nur dann der Fall, wenn die Angriffe der Klägerin begründeten Anlass zu Zweifeln an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung gäben, die sich nicht ohne Weiteres im Zulassungsverfahren klären lassen, sondern die Durchführung eines Berufungsverfahrens erfordern; der Ausgang des Rechtstreits muss als offen erscheinen. Dies ist - wie oben ausgeführt - nicht der Fall. 20 III. Die Berufung ist ferner nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache im Sinne von § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO zuzulassen. Die Antragsbegründung genügt schon nicht den Darlegungsanforderungen des § 124a Abs. 4 Satz 4 VwGO. 21 Eine Rechtssache hat grundsätzliche Bedeutung, wenn sie eine im Berufungsverfahren klärungsbedürftige und für die Entscheidung dieses Verfahrens erhebliche Rechts- oder Tatsachenfrage aufwirft, deren Beantwortung über den konkreten Fall hinaus wesentliche Bedeutung für die einheitliche Anwendung oder Weiterentwicklung des Rechts hat. Dabei ist zur Darlegung dieses Zulassungsgrundes erforderlich, dass die entsprechende Frage aufgeworfen und substantiiert ausgeführt wird, warum sie für entscheidungserheblich gehalten und aus welchen Gründen ihr Bedeutung über den Einzelfall hinaus zugemessen wird. 22 Diesen Anforderungen wird die Antragsbegründung nicht gerecht. Die Klägerin formuliert schon keine konkrete, für klärungsbedürftig gehaltene Frage; eine solche ist dem Zulassungsvorbringen auch nicht sinngemäß zu entnehmen. Die Klägerin macht lediglich pauschal geltend, die Rechtssache habe grundsätzliche Bedeutung, weil sehr grundsätzliche Fragen der Risiko-Nutzen-Bewertung für pflanzliche Arzneimittel in Frage stünden. Die oben dargestellten Darlegungsanforderungen hätten es aber erfordert, die für grundsätzlich bedeutsam gehaltenen Fragen näher zu konkretisieren und überdies auszuführen, warum sie der Klärung im Berufungsverfahren bedürfen. Soweit die Klägerin zum Zulassungsgrund ernstlicher Zweifel ausführt, es sei von grundsätzlicher Bedeutung ob diese Vorgehensweise [des BfArM] der Risiko-Nutzen-Bewertung für pflanzliche Arzneimittel aus Noble-Kava und auch für pflanzliche Arzneimittel im Allgemeinen sachgerecht sei, ist auch damit eine grundsätzliche Bedeutung im Sinne des § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO nicht dargelegt. Die kritisierte Vorgehensweise des BfArM betrifft die fehlende Differenzierung zwischen Noble-Kava und Two-Day-Kava. Inwieweit über die beim Senat anhängigen drei Einzelfälle hinaus Klärungsbedarf besteht, legt die Klägerin nicht dar. Was daraus allgemein für pflanzliche Arzneimittel abgeleitet werden könnte, wird ebenfalls nicht aufgezeigt. 23 Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht auf § 52 Abs. 2, § 39 Abs. 1 GKG. Der Senat folgt insoweit den von den Beteiligten nicht angegriffenen Erwägungen des Verwaltungsgerichts, für jede der streitigen Anordnungen den Regelstreitwert anzusetzen und die Summe zu vervierfachen, weil vier Arzneimittel streitgegenständlich sind. Im Zulassungsverfahren ist allerdings die Regelung in Ziffer II. des angefochtenen Bescheids kein Streitgegenstand mehr. 24 Der Beschluss ist unanfechtbar. Mit der Ablehnung des Zulassungsantrags wird das angefochtene Urteil rechtskräftig (§ 124a Abs. 5 Satz 4 VwGO).