24 K 612/05

Rechtmäßigkeit von Auflagen zur Qualitätssicherung bei HPLC-Referenzsubstanzen • Auflagen nach § 105 Abs. 5a AMG zur Sicherstellung pharmazeutischer Qualität sind zulässig, wenn sie das Vorliegen spezifizierter Identität, Gehalt und Reinheit bei eingesetzten Stoffen verlangen. • Die Einordnung einer Substanz als Reagenz (R) in der Ph. Eur. begründet nicht automatisch ihre Eignung als quantitativer Referenzstandard; fehlende CRS-Kennzeichnung spricht gegen vorausgesetzte Gehaltsangaben. • Bei HPLC-Messungen sind quantitative Aussagen vom Einsatz ausreichend charakterisierter Referenzsubstanzen abhängig; Behörde kann deshalb Nachweise zu Identität und Gehalt verlangen. Die Beklagte erteilte der Klägerin eine Nachzulassung für ein Folsäure-Injektionspräparat und verband diese mit Auflagen zur pharmazeutischen Qualität (u. a. Auflage Q4: Nachweis von Identität und Gehalt bestimmter verwendeter Substanzen). Die Klägerin rügte, die geforderten Nachweise seien entbehrlich, weil die betreffenden Stoffe in der Ph. Eur. als Reagenzien eingesetzt und anhand vorgelegter Analysezertifikate für quantitative Messungen geeignet seien. Die Beklagte hielt dem entgegen, die Substanzen seien in der Monographie nicht als Chemical Reference Substances (CRS) ausgewiesen und daher nicht ohne weitere Prüfungen als quantifizierende Referenzstandards geeignet; die vorgelegten Unterlagen enthielten keine ausreichenden Angaben zu Identität und Gehalt. Die Klägerin nahm die Klage gegen eine andere Auflage zurück; weiter streitig blieb die Auflage Q4. • Rechtsgrundlage und Zweck: Die Auflage findet ihre Grundlage in § 105 Abs. 5a AMG; Ziel ist die Sicherstellung der Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit im Sinne des Arzneimittelrechts (§§ 1, 4 Abs.15 AMG). • Qualitätsanforderungen: Qualität umfasst Identität, Gehalt, Reinheit und ergibt sich aus anerkannten pharmazeutischen Regeln einschließlich Arzneimittelprüfrichtlinien und Ph. Eur.; Abweichungen können nach § 8 Abs.1 Nr.1 AMG verboten sein. • Methodische Abhängigkeit: HPLC liefert relative Ergebnisse, die auf Vergleich mit Referenzlösungen beruhen; die Richtigkeit quantitativer Aussagen hängt von der Qualität der verwendeten Referenzsubstanzen ab. • Beurteilung der Ph. Eur.-Einstufung: Die Monographie weist die bestrittenen Stoffe als Reagenzien (R) aus; nur bei Kennzeichnung als CRS sind Primärstandards mit definiertem Gehalt und nachgewiesener Eignung gegeben. Das Fehlen der CRS-Kennzeichnung lässt nicht zu, Gehalt und Identität ohne zusätzliche Prüfungen vorauszusetzen. • Fehlen der Nachweise: Die von der Klägerin vorgelegten Analysezertifikate reichen nicht zur Erfüllung der Auflage Q4; sie belegen nicht hinreichend, wie Identität und Gehalt bestimmt wurden und setzen vielmehr externe Standards voraus. • Verhältnismäßigkeit: Die Auflage ist geeignet und erforderlich, um verlässliche quantitative Prüfungen insbesondere bei Stabilitätsuntersuchungen zu ermöglichen; sie überschreitet nicht die gesetzlichen Befugnisse der Behörde. Die Klage ist insoweit unbegründet und im Übrigen, soweit zurückgenommen, eingestellt. Die Auflage Q4 ist rechtmäßig, weil die Behörde auf Grund der relativen Natur der HPLC-Methode und des Fehlens einer CRS-Kennzeichnung verlangen darf, dass Identität, Gehalt und Reinheit der zur quantitativen Prüfung verwendeten Stoffe durch geeignete, nachvollziehbare Prüfungen belegt werden. Die vorgelegten Analysezertifikate genügen diesem Nachweis nicht; allein die Einordnung als Reagenz in der Ph. Eur. begründet keine hinreichende Gewähr für quantitative Verwendbarkeit. Somit verbleibt die Auflage in Kraft und die Klägerin trägt die Verfahrenskosten.