13 A 1373/14

Widerruf von Kava‑Kava‑Zulassung: Nutzen‑Risiko‑Abwägung und Vorrang von Zulassungsänderung • Zur Beurteilung der Rechtmäßigkeit eines Widerrufs von Arzneimittelzulassungen ist auf die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz abzustellen. • Ein begründeter Verdacht schädlicher Wirkungen genügt auch ohne gesicherten kausalen Nachweis, erfordert aber eine graduelle Beurteilung nach Schwere, Häufigkeit und Vermeidbarkeit der Risiken gegenüber dem therapeutischen Nutzen. • Bei Kava-Kava-haltigen Arzneimitteln können risiko-mindernde regulatorische Maßnahmen (Verschreibungspflicht, Dosierungs- und Anwendungsdauerbegrenzung, Leberwertkontrollen) ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis beseitigen und damit einem Widerruf Vorrang vor einer Zulassungsaufhebung geben. Die Klägerin, ein pharmazeutisches Unternehmen, vertrieb bis 2001 die pflanzlichen Anxiolytika Kav-activ Kapseln und M. 60 mit ethanolischem Kava‑Kava‑Extrakt. Das BfArM leitete 2001 wegen Verdachts lebertoxischer Nebenwirkungen ein Stufenplanverfahren ein, ordnete 2005 Ruhen und mit Bescheid vom 21.12.2007 den Widerruf der Zulassungen an; der Widerspruchsbescheid erging am 15.02.2012. Die Klägerin rügt, das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis ihrer Präparate sei nicht ungünstig, verweist auf Monographien (Kommission E, ESCOP), Metaanalysen und Unterschiede in Extraktarten sowie auf mögliche Therapiealternativen. Insbesondere beanstandet sie die Berechnung der Dosierung nach unterschiedlichen Analysenmethoden; für M. 60 hatte sie 2011 eine Änderungsanzeige zur Dosiserhöhung auf 240 mg Kava‑Pyrone gestellt. Das Verwaltungsgericht hob den Widerruf auf; das OVG setzte das Verfahren für ein Präparat (Kav-activ) als erledigt ein und bestätigte für M. 60 die Aufhebung des Widerrufs, weil ein ungünstiges Nutzen‑Risiko‑Verhältnis durch Zulassungsänderungen vermeidbarer Risiken beseitigt werden könne. • Massgeblicher Prüfzeitpunkt ist die Sach- und Rechtslage der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz; dies folgt aus dem Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit und der Eingriffsintensität eines Widerrufs. • Nach § 30 Abs.1 i.V.m. § 25 Abs.2 Nr.5 AMG ist Widerruf nur zulässig, wenn das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis ungünstig ist und eine Änderung der Zulassung (§ 30 Abs.2a AMG) den Versagungsgrund nicht beseitigen kann. • Therapeutische Wirksamkeit von M. 60 ist als gegeben anzusehen: Kommission E, ESCOP, WHO‑Metaanalysen und RCT‑Auswertungen sprechen für anxiolytische Wirkung; Wirksamkeitszweifel begründen allein keinen Widerruf, sind aber Abwägungsbelang. • Es besteht ein begründeter Verdacht auf hepatotoxische Nebenwirkungen; WHO‑ und nationale Fallmeldungen dokumentieren seltene, teils schwere Leberereignisse, ohne jedoch durchgängige kausale Belege zu liefern. • Die materielle Beweislast für den Widerruf trägt die Behörde; verbleibende Zweifel gehen zu ihren Lasten, zumal Studienlage uneinheitlich ist und Toxizitätsmechanismen/‑stoffe nicht eindeutig bestimmt sind. • Risikofaktoren (Dosierung, Anwendungsdauer, Begleitmedikation, Alkohol, Lebervorschädigung) sind identifiziert; viele berichtete schwere Fälle betreffen genau diese Faktoren oder nicht monographiekonforme Umstände. • Die Kommission E‑Empfehlungen (Verschreibungspflicht, Dosierung 60–120 mg Kava‑Pyrone, Packungs‑/Dauerbegrenzung, Leberwertekontrollen, Vermeidung potentiell hepatotoxischer Begleitmedikation) sind geeignet, vorhersehbare Risiken weitgehend zu minimieren. • Die Klägerin hat M. 60 durch Änderungsanzeige auf 240 mg Kava‑Pyrone erhöht; unter Berücksichtigung der Analytik ist diese Dosierung über der monographiekonformen Spanne (Umrechnungsfaktor HPLC/DC führt zu ca.97–193 mg HPLC‑Äquivalent), weshalb die derzeitige Dosierung das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis verschlechtert. • Weil die identifizierten Abweichungen (insbesondere Überdosierung und fehlende Maßnahmen zur Risikominimierung) durch eine Zulassungsänderung nach § 30 Abs.2a AMG beseitigt werden können, ist der Widerruf unverhältnismäßig; eine Änderung hat Vorrang vor Aufhebung. • Die Revision wurde zugelassen; das Verfahren war insoweit einzustellen, als die Zulassung bereits erloschen war. Der Widerruf der Zulassung für Kav-activ wurde erledigt; hinsichtlich M. 60 ist die Berufung der Behörde unbegründet und das Urteil des Verwaltungsgerichts aufrechterhalten. Das OVG stellt fest, dass zwar ein begründeter Verdacht auf seltene, teils schwere lebertoxische Nebenwirkungen von Kava‑Kava besteht und das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis aktuell als ungünstig zu bewerten ist, dies aber nicht zwingend einen Widerruf rechtfertigt, weil die festgestellten Mängel (insbesondere Überdosierung und fehlende risikomindernde Auflagen) durch zulassungsseitige Änderungen behoben werden können. Die Behörde trägt die Darlegungs‑ und Beweislast; verbleibende Zweifel gehen zu ihren Lasten. Kostenentscheidung zu Lasten der Beklagten; Revision zugelassen. Insgesamt gewinnt die Klägerin insofern, dass die Zulassung von M. 60 nicht widerrufen werden darf, weil eine an die Kommission‑E‑Empfehlungen angepasste Zulassungsänderung das ungünstige Nutzen‑Risiko‑Verhältnis beseitigen kann.