13 A 1638/10

Erfordernis risikogestufter Kombinationsbegründung bei Mehrstoff-Arzneimitteln • Zur Zulassung eines Kombinationsarzneimittels nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist eine ausreichende Kombinationsbegründung erforderlich, wonach jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. • Die Anforderungen an die Begründung sind risikogestuft: Je riskanter ein Bestandteil, desto eingehender ist sein Beitrag zu begründen. • Die festgestellte Wirksamkeit einer Kombination entbindet nicht grundsätzlich von der Verpflichtung, den Beitrag jedes Einzelbestandteils zur positiven Nutzen-Risiko-Bewertung hinreichend zu begründen. Die Klägerin beantragte die Neuzulassung eines pflanzlichen Kombinationspräparats ("F. Dragees") mit fünf gepulverten Drogen in einem festen Mischungsverhältnis zur Behandlung akuter und chronischer Nasennebenhöhlenentzündungen. Das BfArM forderte ergänzende Unterlagen und bemängelte, die vorgelegte Kombinationsbegründung enthalte keine ausreichenden Angaben zur klinischen Dosierung und zum positiven Beitrag jedes Einzelbestandteils. Die Klägerin reichte ergänzende Gutachten ein und verwies auf langjährige Marktverwendung, vergleichbare Zulassungen und europäische Leitlinien. Das BfArM versagte die Zulassung mit der Begründung, für einzelne Bestandteile (insbesondere Verbenae herba und Rumex acetosa) lägen keine Monographien und keine hinreichenden Belege zur klinischen Dosierung vor. Das Verwaltungsgericht wies die Klage ab; die Klägerin erhob Berufung. • Rechtsgrundlage ist § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG; diese Vorschrift verlangt eine ausreichende Begründung, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, unter Berücksichtigung einer risikogestuften Bewertung. • Der geforderte Beitrag muss so substantiiert dargestellt werden, dass aus den Unterlagen nach dem gesicherten Stand der Wissenschaft der geforderte Schluss zulässig ist; unvollständige oder inhaltlich unzutreffende Unterlagen genügen nicht. • Die risikogestufte Bewertung vermindert die Notwendigkeit der Begründung nur im Umfang der konkreten Risikoeinschätzung, sie kann aber nicht zum vollständigen Verzicht auf die Begründung des Beitrags der Einzelbestandteile führen. • Europäische Leitlinien und Monographien sind zwar fachlich heranzuziehen, besitzen aber keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung, sodass sie das gesetzliche Erfordernis einer ausreichenden Kombinationsbegründung nicht außer Kraft setzen. • Die Klägerin konnte nicht schlüssig darlegen, welche klinische Dosierung und welchen konkreten Beitrag die Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer im Anwendungsgebiet Sinusitis leisten; Hinweise auf pharmakologische in-vitro- und in-vivo-Daten oder auf langjährige Markterfahrung genügen hierfür nicht. • Mangels hinreichender Darlegung der Dosierung ist nicht erkennbar, ob etwaige synergistische Effekte oder alleinige Wirkungen bestimmter Einzelbestandteile maßgeblich sind; ohne verlässliche Dosierungsangaben lässt sich der Beitrag zum klinischen Erfolg nicht beurteilen. • Daher war die Versagung der Zulassung durch das BfArM rechtmäßig, weil die Klägerin die Anforderungen nach §§ 22 Abs. 3a, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG nicht erfüllte. Die Berufung der Klägerin wird zurückgewiesen; das Versagungsbescheid des BfArM war rechtmäßig. Die Klägerin hat keine ausreichende Kombinationsbegründung nach §§ 22 Abs. 3a, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG vorgelegt, weil insbesondere für Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer keine belastbaren Angaben zur klinischen Dosierung und damit kein nachvollziehbarer positiver Beitrag dieser Einzelbestandteile zur Nutzen-Risiko-Bewertung im Anwendungsgebiet Sinusitis dargelegt wurden. Europäische Leitlinien, Monographieentwürfe und ausländische Zulassungen konnten dies nicht ersetzen. Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens; die Revision wird nicht zugelassen.