13 A 1173/11

Widerruf arzneimittelrechtlicher Zulassungen wegen unzureichendem Wirksamkeitsnachweis • Ein rechtskräftiger gerichtlicher Vergleich kann die Voraussetzungen des § 28 Abs. 3 AMG für eine Zulassung mit Auflage begründen. • Erfüllt der Inhaber die wegen eines Vergleichs angeordnete Auflage nicht, ist ein Widerruf der Zulassung nach § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG möglich. • Anwendungsbeobachtungen ohne Kontrollgruppe genügen regelmäßig nicht zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit; für den Wirksamkeitsnachweis sind in der Regel kontrollierte klinische Prüfungen erforderlich. • Bibliographische oder ‚well established use‘-Nachweise ersetzen klinische Prüfungen nur dann, wenn der Wirkstoff in einer anderen zugelassenen Darreichungsform verlässlich dokumentiert ist. Die Klägerin hatte seit den 1980er Jahren Zulassungen für orale Präparate mit dem Wirkstoff I. für Gallenwegserkrankungen. Im Jahr 2002 schlossen die Parteien vor dem Verwaltungsgericht Berlin einen Vergleich: Das BfArM hob Versagungsbescheide auf und verlängerte Zulassungen unter der Auflage, eine klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit bis Ende 2006 vorzulegen; eine einzige Studie sollte für mehrere Präparate genügen. Die Klägerin legte später 2007/2008 eine Anwendungsbeobachtung mit biometrischem Bericht vor und berief sich darauf, die Verpflichtung erfüllt zu haben bzw. eine klinische Prüfung nicht durchführen zu können. Das BfArM widerrief 2008 die Zulassungen mit der Begründung, die therapeutische Wirksamkeit sei nach dem Stand der Wissenschaft unzureichend belegt und die Auflage nicht erfüllt. Die Klägerin klagte erfolglos; das Verwaltungsgericht wies die Klage ab und das Oberverwaltungsgericht bestätigte diese Entscheidung. • Anwendbarkeit des § 28 Abs. 3 AMG: Der gerichtliche Vergleich hat materiell-rechtlich die Konstellation des § 28 Abs. 3 AMG geschaffen, weil die Parteien durch gegenseitiges Nachgeben bestehende Ungewissheiten über Sach- und Rechtslage beseitigten und das BfArM die Zulassungen unter eine Auflage stellte. • Nichtigkeit des Vergleichs ausgeschlossen: Die Klägerin hat nicht glaubhaft gemacht, dass die Erfüllung der Auflage objektiv unmöglich gewesen sei; subjektives Unvermögen rechtfertigt Nichtigkeit nicht. • Folgen der Auflage: Die Vereinbarung, eine klinische Studie zu erbringen, machte die Auflage verbindlich und begründete bei Nichterfüllung die Anwendbarkeit der Widerrufsvorschrift des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG; eine Auflage ohne Folgen bei Nichteinhaltung wäre unvollkommen. • Abgrenzung Studie/Anwendungsbeobachtung: Bereits 2002 unterschied das Arzneimittelrecht zwischen interventionellen klinischen Prüfungen und nicht-interventionellen Anwendungsbeobachtungen; der Vergleich bezog sich auf eine klinische Studie im Sinne der damals geltenden Standards. • Unzureichender Wirksamkeitsnachweis: Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung war nicht placebokontrolliert und hatte keine Vergleichsgruppe; dadurch bleibt eine Kausalität zwischen Gabe des Arzneimittels und beobachteter Besserung ungewiss, Spontanverlauf oder Placeboeffekte können nicht ausgeschlossen werden. • Bioverfügbarkeit und wissenschaftlicher Stand: Vorliegende pharmakologische Daten sprachen gegen Übertragbarkeit parenteraler Ergebnisse auf orale Darreichungen wegen hoher First-Pass-Metabolisierung und geringer unkonjugierter Wirkstoffkonzentration; die Klägerin hat dem nicht substantiiert widersprochen. • Bibliographische Nachweise unzureichend: ‚Well established use‘ oder monographische Hinweise können eine klinische Prüfung nur ersetzen, wenn der Wirkstoff in einer anderen, entsprechend geprüften und zugelassenen Darreichungsform verlässlich Verwendung findet; dies war nicht der Fall. • Ermessen des BfArM: Die Behörde hat bei Nichtbeibringung der geforderten klinischen Studie innerhalb der gesetzten Frist den Widerruf im öffentlichen Interesse getroffen; die Ermessensentscheidung war nicht rechtsfehlerhaft. Die Berufung der Klägerin wird zurückgewiesen. Die Widerrufsbescheide des BfArM vom 11. März 2008 sind rechtmäßig, weil die Klägerin die vertraglich und materiell-rechtlich geschuldete klinische Studie nicht erbracht hat und die vorgelegte Anwendungsbeobachtung den nach dem Stand der Wissenschaft erforderlichen Wirksamkeitsnachweis nicht liefert. Dadurch ist die therapeutische Wirksamkeit der oralen Präparate in dem beanspruchten Anwendungsgebiet unzureichend begründet, sodass die Voraussetzungen des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG vorliegen. Das öffentliche Interesse an Arzneimittelsicherheit wiegt angesichts der langjährigen Frist zur Auflagenerfüllung und der fehlenden kontrollierten Studien schwerer als das Interesse der Klägerin am Erhalt der Zulassungen, weshalb der Widerruf rechtmäßig ist. Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.