13 A 1802/08

Versagung der Nachzulassung wegen unzureichender Begründung der zweckmäßigen Dosierung bei Säuglingen • Zur Verlängerung einer (fiktiven) Zulassung eines Altpräparats muss die therapeutische Wirksamkeit einschließlich der zweckmäßigen Dosierung nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse hinreichend begründet sein (§ 105 Abs. 4f, § 25 Abs. 2 AMG). • Aufbereitungsmonographien ohne konkrete Dosierungsangaben für eine Altersgruppe genügen nicht, um die Zweckmäßigkeit einer konkreten Dosierung bei Säuglingen und Kleinkindern zu belegen. • Anwendungsbeobachtungen können wissenschaftliches Erkenntnismaterial sein, reichen aber bei erheblichen methodischen Mängeln (unzureichende Patientenzahl, fehlende Dosistreue- und Auswertungsdaten, Begleitmedikationen, widersprüchliche Befunde) nicht aus, um Dose und Wirksamkeit bei Säuglingen zu belegen. • Die Behörde trägt die Entscheidungs- und Darlegungslast, muss aber im Versagungsfall nur die gescheiterte Begründung nachweisen; eine vollständige Widerlegung der Wirksamkeit ist nicht erforderlich. Die Klägerin beantragte die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für ein seit 1978 vertriebenes nasal anzuwendendes Arzneimittel mit dem Wirkstoff Phenylephrinhydrochlorid und beantragter Dosierung von 1 Tropfen (=1 Pumpstoß) je Nasenloch bis zu dreimal täglich für Säuglinge. Das BfArM monierte fehlende klinische Belege insbesondere zur Dosierung bei Säuglingen und forderte Daten zur Dosisfindung und Verträglichkeitsstudien bei Kindern unter sechs Jahren. Die Klägerin legte eine Anwendungsbeobachtung mit 108 Säuglingen vor und berief sich zudem auf die Monographie der Kommission B6. Das BfArM versagte die Nachzulassung mit der Begründung, Therapeutische Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit der Dosierung seien nicht nach dem gesicherten Stand der Wissenschaft belegt; die Klage wurde erstinstanzlich abgewiesen. In der Berufung rügte die Klägerin insbesondere, Monographie und Anwendungsbeobachtung belegten Wirksamkeit und Unbedenklichkeit; das OVG wies die Berufung zurück. • Rechtsgrundlage und Prüfmaßstab: Verlängerung der (fiktiven) Zulassung nach § 105 AMG prüfen auf Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG; Maßstab ist der jeweils gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. • Versagungsgrund wegen unzureichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.4 Alt.2): Klägerin hat die Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung für Säuglinge nicht hinreichend belegt; Behörde hat in medizinischer Stellungnahme konkret Frist zur Vorlage von Dosisfindungsdaten gesetzt, die nicht ausreichend erfüllt wurde. • Anforderungen an die Begründung: Es genügt nicht, allein Wahrscheinlichkeitsaussagen zu treffen; die eingereichten Unterlagen müssen Indizien liefern, dass die Anwendung zu mehr Heilungserfolgen führt als Nichtanwendung oder Placebo; bei Verzicht auf klinische Prüfungen muss bibliographisches Material dem Gewicht klinischer Prüfungen nahekommen (§ 22 Abs.3 AMG). • Monographie der Kommission B6: Enthält Vorsichtshinweise für Säuglinge und Kleinkinder, schließt grundsätzliche Wirksamkeit nicht aus, liefert aber keine konkrete Dosierungsangabe, aus der sich die zweckmäßige Wirkstoffmenge je Einheit und Anwendung ableiten lässt. • Anwendungsbeobachtung: Zwar grundsätzlich anerkanntes Erkenntnismaterial, hier jedoch methodisch mangelhaft: fehlende Begründung der Patientenzahl, unklare/abweichende verordnete Dosierungen, keine Überwachung der Dosistreue, fehlende Aufschlüsselung der Auswertungen für die Patienten mit der empfohlenen Dosierung, widersprüchliche Tabellen und zahlreiche Begleitmedikationen, die Wirkung verfälschen können. • Behördenlast und Feststellung: Die Behörde muss im Versagungsfall nicht die Unwirksamkeit beweisen, sondern die Gescheiterte Begründung aufzeigen; das BfArM hat hinreichend dargelegt, dass die vorgelegten Unterlagen dem gesicherten Stand der Wissenschaft nicht genügen (§ 25 Abs.2 Satz1 Nr.2 und Nr.4 AMG). • Ergebnis der Prüfung: Sowohl unter dem Gesichtspunkt der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit als auch unter dem Gesichtspunkt, dass das vorgelegte wissenschaftliche Material nicht dem gesicherten Stand der Erkenntnisse entspricht, ist die Nachzulassung zu versagen. Die Berufung der Klägerin wird zurückgewiesen; der Versagungsbescheid des BfArM vom 15. Juni 2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat die therapeutische Wirksamkeit und insbesondere die Zweckmäßigkeit der von ihr beantragten Dosierung bei Säuglingen und Kleinkindern nicht in der zur Nachzulassung erforderlichen Weise belegt. Weder die Monographie der Kommission B6 noch die vorgelegte Anwendungsbeobachtung liefern die notwendigen konkreten Informationen zur Wirkstoffmenge je Einheit und zur sicheren, zweckmäßigen Dosierung; die Anwendungsbeobachtung leidet zudem an erheblichen methodischen Mängeln. Deshalb entspricht das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, sodass die Nachzulassung auch aus diesem Grund zu versagen ist. Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens; die Revision wird nicht zugelassen.