3 W (pat) Ep 15/23

ECLI:DE:BPatG:2025:260625U3Ni15.23EP.0 BUNDESPATENTGERICHT IM NAMEN DES VOLKES URTEIL 3 Ni 15/23 (EP) (Aktenzeichen) In der Patentnichtigkeitssache … - 2 - betreffend das europäische Patent 2 364 691 (DE 60 2007 030 103) hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der mündlichen Verhandlung vom 26. Juni 2025 durch den Vorsitzenden Richter Schramm, die Richterinnen Dipl.-Chem. Dr. Münzberg und Werner M. A., den Richter Dipl.-Chem. Dr. Freudenreich und die Richterin Dipl.-Chem. Dr. Wagner für Recht erkannt: I. Das Patent 2 364 691 wird teilweise für nichtig erklärt, soweit es über folgende Fassung hinausgeht: 1. An ophthalmic formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist for use in intravitreal administration, wherein said ophthalmic formulation comprises: (a) 1-100 mg/ml of a VEGF antagonist consisting of amino acids 27- 457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s) which is one or more of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), and propylene glycol; (c) 30-150 mM of a tonicity agent selected from sodium chloride or potassium chloride; (d) 5-40 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 1.0-7.5% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol, pH between about 5.8-7.0. 2. An ophthalmic formulation for use according to claim 1, comprising about 1-100 mg/ml, preferably 10-80 mg/ml, of the VEGF antagonist, - 3 - 10 mM sodium phosphate buffer, 40 mM NaCl, 0.03% polysorbate, and 5% sucrose, pH about 6.2-6.3. 3. An ophthalmic formulation for use according to claim 2, comprising VEGF antagonist at a concentration selected from the group consisting of 10 mg/ml, 20 mg/ml, 40 mg/ml, and 80 mg/ml. 4. An ophthalmic formulation for use according to claim 1, comprising 10- 80 mg/ml VEGF antagonist, 10 mM sodium phosphate, 0.03% polysorbate, and 135 mM sodium chloride, pH about 6.2-6.3. 5. An ophthalmic formulation for use according to claim 1 comprising: (a) 10 mg/ml or 40 mg/ml of a VEGF antagonist consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 0.03% of polysorbate 20; (c) about 40 mM of sodium chloride; (d) 10 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 5% sucrose, wherein the pH of the formulation is pH 6.2-6.3. 6. A lyophilizable formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist for use in intravitreal administration after reconstitution, wherein said lyophilizable formulation comprises (a) 5-50 mg/ml of the VEGF antagonist, preferably 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml or 40 mg/ml, consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 5-25 mM of sodium phosphate buffer, pH about 5.8-7.0; - 4 - (c) 0.01-0.15% of an organic co-solvent, selected from the group consisting of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, and a combination thereof; and (d) 1-10% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; or 20-150 mM of a tonicity agent, preferably sodium chloride; or 1-10% of the stabilizing agent and 20-150 mM of the tonicity agent. 7. A lyophilizable formulation for use according to claim 6, comprising about 20 mg/ml of the VEGF antagonist, about 10 mM sodium phosphate buffer, about 0.03% polysorbate, about 0.1 % PEG, and about 2.5% sucrose, pH about 6.2-6.3. 8. A lyophilizable formulation for use according to claim 6, comprising about 20 mg/ml of the VEGF antagonist, about 5 mM sodium phosphate buffer, about 0.015% polysorbate, about 2.5% sucrose, and further comprising sodium chloride at about 20 mM, pH about 6.2- 6.3. 9. A lyophilizable formulation for use according to claim 6, comprising about 20 mg/ml of the VEGF antagonist, about 5 mM sodium phosphate buffer, about 0.015% polysorbate, and further comprising sodium chloride at about 67.5 mM, pH about 6.2-6.3. II. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen. III. Von den Kosten des Rechtsstreits tragen die Klägerin 80% und die Beklagte 20%. IV. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar. - 5 - T a t b e s t a n d Die Beklagte ist Inhaberin des auch mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 2 364 691 (Streitpatent), das am 14. Juni 2007 angemeldet worden ist unter Inanspruchnahme der Priorität der US-amerikanischen provisorischen Anmeldung („Provisional Application“) US 60/814,484 vom 16. Juni 2006 als Teil aus der Stammanmeldung EP 2 029 103 der Beklagten (im Folgenden: „Stammanmeldung“), die als PCT- Anmeldung PCT/US2007/014085 eingereicht worden ist. Die ursprünglich eingereichten Unterlagen der Stammanmeldung (Anlage NK3) wurden als WO 2007/149334 A2 (Anlage NK4) offengelegt. Anmelder der Prioritätsschrift US 60/814,484 (Anlage NK5) sind die Erfinder A … , B … , C … und D … . Anmelderin des Stammpatents ist die Beklagte. Das Streitpatent betrifft intravitreal (in den Glaskörper des Auges hinein) zu verabreichende, pharmazeutische Formulierungen eines VEGF-Antagonisten bestehend aus den Aminosäuren 27 bis 457 der SEQ ID No. 4, welcher an den Asn- Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist. Das in der Verfahrenssprache Englisch veröffentlichte und beim Deutschen Patent- und Markenamt unter dem Aktenzeichen DE 60 2007 030 103.3 geführte Streitpatent trägt die Bezeichnung „VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration “ (in deutscher Sprache laut Streitpatentschrift: „Formulierungen mit VEGF- Antagonisten für eine intravitreale Verabreichung“) und umfasst in der erteilten Fassung 11 Patentansprüche mit den nebengeordneten Patentansprüchen 1 und 6 sowie 10 und 11. Die Patentsprüche 2 bis 5 sind mittelbar oder unmittelbar auf den - 6 - Patentanspruch 1 und die Patentansprüche 7 bis 9 sind mittelbar oder unmittelbar auf Patentanspruch 6 zurückbezogen. Die nebengeordneten Patentansprüche 1 und 6 haben in der Verfahrenssprache laut Streitpatentschrift den folgenden Wortlaut: 1. An ophthalmic formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising: (a) 1-100 mg/ml of a VEGF antagonist consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s) which is one or more of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), and propylene glycol; (c) 30-150 mM of a tonicity agent selected from sodium chloride or potassium chloride; (d) 5-40 mM of sodium phosphate buffer; and (e) 1.0-7.5% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol, pH between about 5.8-7.0, wherein the formulation is suitable for intravitreal administration. 6. A lyophilizable formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, comprising (a) 5-50 mg/ml of the VEGF antagonist, preferably 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml or 40 mg/ml, consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; (b) 5-25 mM of sodium phosphate buffer, pH about 5.8-7.0; (c) 0.01-0.15% of an organic co-solvent, selected from the group consisting of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, and a combination thereof; and - 7 - (d) 1-10% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; or 20-150 mM of a tonicity agent, preferably sodium chloride; or 1-10% of the stabilizing agent and 20-150 mM of the tonicity agent, wherein the formulation can be reconstituted so it is suitable for intravitreal administration. Die Klägerin greift mit ihrer am 24. Mai 2023 eingereichten Nichtigkeitsklage das Streitpatent insgesamt an. Die Beklagte verteidigt ihr Patent nur noch in geänderten Fassungen nach Maßgabe des Hauptantrags gemäß Schriftsatz vom 4. September 2023 und mit neun Hilfsanträgen. In der Fassung des Hauptantrags bei Streichung der erteilten Patentansprüche 10 und 11 lauten die angegriffenen Patentansprüche in der Verfahrenssprache wie aus dem Tenor ersichtlich. Die unabhängigen Patentansprüche 1 und 6 nach Hauptantrag sind in deutscher Übersetzung gegenüber der erteilten Fassung wie folgt geändert (Änderungen gegenüber der erteilten Fassung gekennzeichnet): 1. Ophthalmische Formulierung eines vaskulären Endothelzellen- Wachstumsfaktor (VEGF)-Antagonisten, zur Verwendung bei intravitrealer Verabreichung, wobei die ophthalmische Formulierung umfassendumfasst: (a) 1-100 mg/ml eines VEGF-Antagonisten, bestehend aus Aminosäuren 27- 457 von SEQ ID NO: 4, welcher an Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glycosyliert ist; (b) 0,01-5% eines oder mehrere organische(n) Co-Lösungsmittel(s), welche(s) eins oder mehrere von Polysorbat, Polyethylenglycol (PEG) und Propylenglycol ist; (c) 30-150 mM eines Tonizitätsmittels, welches aus Natriumchlorid oder Kaliumchlorid ausgewählt ist; (d) 5-40 mM Natriumphosphatpuffer; und (e) 1,0-7,5% eines Stabilisierungsmittels, welches aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Sorbit, Glycerin, Trehalose und Mannit, - 8 - ausgewählt ist, pH zwischen etwa 5,8-7,0, wobei die Formulierung zur intravitrealen Verabreichung geeignet ist. 6. Zur Lyophilisierung geeignete Formulierung eines vaskulären Endothelzellen-Wachstumsfaktors (VEGF)-Antagonisten zur Verwendung bei der intravitrealen Verabreichung nach Rekonstitution, wobei die lyophilisierbare Formulierung umfassendumfasst (a) 5-50 mg/ml des VEGF-Antagonisten, vorzugsweise 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml oder 40 mg/ml, bestehend aus Aminosäuren 27-457 von SEQ ID NO: 4, welcher an Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glycosyliert ist; (b) 5-25 mM Natriumphosphatpuffer, pH etwa 5,8-7,0; (c) 0,01-0,15% eines organischen Co-Lösungsmittels, welches aus der Gruppe, bestehend aus Polysorbat, Polyethylenglycol (PEG), Propylenglycol und einer Kombination davon ausgewählt ist; und (d) 1-10% eines Stabilisierungsmittels, welches aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Sorbit, Glycerin, Trehalose und Mannit, ausgewählt ist; oder 20-150 mM eines Tonizitätsmittels, vorzugsweise Natriumchlorid; oder 1-10% des Stabilisierungsmittels und 20-150 mM des Tonizitätsmittels, wobei die Formulierung rekonstituiert werden kann, so dass sie zur intravitrealen Verabreichung geeignet ist. Die Klägerin ist der Ansicht, dass die Erfindung nicht so deutlich und vollständig offenbart sei, dass ein Fachmann sie ausführen könne, der Gegenstand des Streitpatents über den Inhalt der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung sowie über den Inhalt der früheren Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung hinausgehe, und der Gegenstand des Streitpatents nicht patentfähig sei. Ihr Vorbringen stützt die Klägerin u. a. auf folgende Dokumente (Nummerierung und Kurzzeichen nach den Schriftsätzen der Klägerin): - 9 - NK1 EP 2 364 691, Streitpatent NK3 Ursprungsanmeldung des Streitpatents NK4 WO 2007/149334 A2, Stammanmeldung NK5 US 60/814,484 vom 16. Juni 2006, Prioritätsdokument NK6 Anlagenkonvolut: Auszug der Fachinformationen zu Eylea (Aflibercept), FDA Label von Macugen (Pegaptanib), Avastin (Bevacizumab) und Lucentis (Ranibizumab), nebst einem Artikel von R. L. Avery et al. in Ophthalmology, 2006, 113 (3), Seiten 363 bis 372 NK7 Auszüge aus einer Erklärung der Beklagten eingegangen am 22. Dezember 2011, die diese zur Erlangung einer Verlängerung der Schutzfrist des Patents US 7,374,758 abgegeben hat, 9 Seiten D1 J. Holash et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99 (17), Seiten 11393-11398 D2 E. S. Kim et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99 (17), Seiten 11399 bis 11404 D3 US 6,676,941 B2, veröffentlicht am 13. Januar 2004 D7 „Remington: The Science and Practice of Pharmacy“, 21. Auflage, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, Seiten vii bis xxi und 99 bis 357 sowie 691 bis 1057, veröffentlicht am 15. Mai 2005 D10 WO 2006/104852 A2, veröffentlicht am 5. Oktober 2006 D11 WO 2006/088650 A2, veröffentlicht am 24. August 2006 D12 H. Fraser et al., The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005, 90 (2), Seiten 1114 bis 1122 D13 J.S. Rudge et al., Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 2005, 70, Seiten 411 bis 418 D14 US 2006/0058234 A1, veröffentlicht am 16. März 2006 D15 WO 2006/023665 A2, veröffentlicht am 2. März 2006 - 10 - D27 R.M. Rich et al., Retina, The Journal of Retinal and Vitreous Diseases, 2006, 26(5), Seiten 495 bis 511 D29 US 2005/0260203 A1, veröffentlicht am 24. November 2005 D35 A.L. Daugherty und R.J. Mrsny, Advanced Drug Delivery Reviews, 2006, 58, Seiten 686 bis 706 D36 Gutachten Prof. X … , 12. November 2024, 8 Seiten D37 Gutachten Prof. Dr. Y … , 2. Februar 2025, 22 Seiten Die Klägerin ist der Ansicht, die Gegenstände nach den Patentansprüchen 1 und 6 seien unzureichend offenbart, da das Streitpatent mit Blick auf die jeweiligen Inhaltsstoffe eine Reihe breiter Bereichsangaben beanspruche, ohne dem Fachmann in der Beschreibung zu offenbaren, durch welche konkreten technischen Maßnahmen dieser die streitpatentgemäße Aufgabe, also die Bereitstellung einer hinreichend stabilen ophthalmischen Formulierung zur intravitrealen Injektion, über die gesamten beanspruchten Bereiche der verschiedenen Inhaltsstoffe hinweg lösen könne. Die streitpatentgemäße Lehre gehe auch über den Inhalt der ursprünglichen Anmeldung des Streitpatents sowie über den Inhalt der ursprünglich eingereichten Stammanmeldung hinaus. Die Patentansprüche 1 und 6 des Streitpatents seien auf eine Formulierung für einen VEGF-Antagonisten gerichtet, der wie folgt definiert sei: „[…] a VEGF antagonist consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308“. Eine Formulierung für solch einen VEGF-Antagonisten, der allein aus den Aminosäuren Nr. 27 bis 457 der Sequenz ID Nr. 4 bestehe, sei weder in der Ursprungsanmeldung des Streitpatents noch in den ursprünglich eingereichten Unterlagen der Stammanmeldung als zur Erfindung gehörig offenbart. Das Streitpatent könne die Priorität vom 16. Juni 2006 (NK5) sowohl aus formellen Gründen als auch aus materiellen Gründen nicht wirksam in Anspruch nehmen. Da - 11 - die Erstanmelder von der Anmelderin des Stammpatents personenverschieden seien, könne die Beklagte als Anmelderin des Stammpatents den Prioritätstag der ersten Anmeldung nach Art. 87 Abs. 1 EPÜ nicht wirksam in Anspruch nehmen, weil nicht erkennbar sei, dass ihr das Recht zur Inanspruchnahme rechtzeitig, d.h. vor Einreichung der Stammanmeldung am 14. Juni 2007, übertragen worden sei. Im US-amerikanischen Patentregister sei eine angebliche Übertragung von den Erfindern auf die Beklagte vermerkt, die jedoch im November und Dezember 2008 – und somit erst über ein Jahr nach der Anmeldung des Stammpatents – erfolgt sein soll. Das Prioritätsdokument offenbare zudem an keiner Stelle eine Formulierung, die dadurch charakterisiert sei, dass die anspruchsgemäße Formulierung 5 bis 40 mM bzw. 5 bis 25 mM Natriumphosphatpuffer enthalte. Die Gegenstände der erteilten Patentansprüche 1 und 6 laut Hauptantrag seien nicht neu, da sie jeweils durch die Druckschriften D10 und D11 und der Gegenstand des erteilten Patentanspruchs 6 darüber hinaus durch die D12 neuheitsschädlich getroffen seien. Die Gegenstände der Patentansprüche 1 und 6 des Streitpatents beruhten zudem nicht auf erfinderischer Tätigkeit, da die beanspruchten Lehren sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ausgehend von der D10 oder D11 in Kombination mit der D13 oder von der D14 mit der D15 bzw. mit allgemeinem Fachwissen oder von der D12 und dem allgemeinen Fachwissen oder von der D29 mit der D15 oder von der D29 mit der D12 oder von der D7 mit der D12, D15 und D35, sowie dem Fachwissen nach D36 und der D37 ergäben. Die Klägerin beantragt, das europäische Patent 2 364 691 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären. Die Beklagte beantragt, - 12 - die Klage mit der Maßgabe abzuweisen, dass das Streitpatent die Fassung des Hauptantrags gemäß Schriftsatz vom 4. September 2023 erhält, hilfsweise die Klage mit der Maßgabe abzuweisen, dass das Streitpatent die Fassung eines der Hilfsanträge 1 bis 4 gemäß Schriftsatz vom 23. Juni 2025, weiter hilfsweise die Fassung des Hilfsantrags 1 gemäß Schriftsatz vom 19. April 2024 und weiter hilfsweise die Fassung eines der neu nummerierten Hilfsanträge 2 bis 5 gemäß Schriftsatz vom 4. September 2023 erhält. Die Beklagte tritt der Argumentation der Klägerin entgegen und hält den Gegenstand des Streitpatents im Umfang des neuen Hauptantrags oder wenigstens in einer der verteidigten Fassungen nach den Hilfsanträgen für patentfähig. Der Gegenstand des Streitpatents im Umfang des neuen Hauptantrags sei nicht unzulässig erweitert und in der Stammanmeldung EP 2 029 103, hervorgegangen aus der Internationalen Patentanmeldung WO 2007/149334 A2, ursprünglich offenbart. Beide Dokumente offenbarten einen „VEGF-Antagonisten, bestehend aus Aminosäuren 27-457 von SEQ ID No. 4, welcher an Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glycosyliert ist“. Das ergebe sich semantisch auch aus dem von der Klägerin zitierten Abs. [0045] der ursprünglichen Offenbarung. Die Ausführbarkeit des beanspruchten Gegenstands sei ebenfalls zu bejahen. Die Klägerin stelle nicht in Abrede, dass die beanspruchte Formulierung hergestellt werden könne. Im Übrigen beschreibt die Streitpatentschrift, auf welche Weise der Fachmann ermitteln könne, ob eine ausreichend stabile Formulierung erreicht sei. Dass diese bzw. die anzustellenden Versuche mit einem unzumutbaren Aufwand verbunden wären, habe die Klägerin weder behauptet noch belegt. - 13 - Der Gegenstand des Streitpatents im Umfang des neuen Hauptantrags sei gegenüber dem im Verfahren befindlichen Stand der Technik auch neu. Es fehle in den von der Klägerin angeführten Dokumenten D10, D11 und D12 jeweils an mehreren Merkmalen des beanspruchten Gegenstands. Insbesondere fehle es an der intravitrealen Verwendung. Die Dokumente D10 und D11 seien lediglich für die Neuheit des Streitpatents relevant, weil die Priorität NK5 wirksam beansprucht werde. Das Recht auf Inanspruchnahme der Priorität sei aufgrund arbeitsvertraglicher Vereinbarungen vor dem 14. Juni 2007 und demnach rechtzeitig auf die Beklagte übergegangen. Zudem sei eine konkludente Zustimmung der Prioritätsanmelder zur Inanspruchnahme der Priorität durch die Beklagte mit der Einreichung der Stammanmeldung gegeben. Das Prioritätsdokument NK5 sei am 16. Juni 2006 im Namen der Erfinder A … , B … , C … und D … als Anmelder nach dem damaligen US-Recht eingereicht worden. Das Streitpatent sei eine Teilanmeldung zur EP 2 029 103, die aus der Internationalen Patentanmeldung WO 2007/149334 hervorgegangen sei. In dem entsprechenden PCT-Antrag seien alle vier US- Erfinder und Prioritätsanmelder als PCT-Anmelder für die USA angeführt. Die Beklagte sei als PCT-Anmelder für alle Staaten außer die USA genannt. Der genannte Stand der Technik könne auch die erfinderische Tätigkeit der beanspruchten Lehre nicht in Frage stellen. Dabei seien die Besonderheiten der anspruchsgemäßen Formulierung für eine intravitreale Anwendung von Aflibercept und die Kenntnisse, die die Fachperson in ihrem Entscheidungsprozess am Prioritätstag beeinflusst hätten, insbesondere hinsichtlich des Ausgangspunkts für die Entwicklung eines intravitrealen Produkts, zu berücksichtigen. Aflibercept oder sogar Eylea® seien für die intravitreale Verabreichung zum Prioritätszeitpunkt nicht vollständig entwickelt gewesen. Daher bedürfe es einer besonderen Rechtfertigung, die in der Regel aus dem Bemühen des Fachmanns abzuleiten sei, für einen bestimmten Zweck eine bessere - oder auch nur eine andere - Lösung zu finden, als sie der Stand der Technik zur Verfügung stellt. Daran fehle es hier. - 14 - Die Gegenstände nach den Hilfsanträgen seien zulässig und gleichermaßen patentfähig. Wegen der Fassungen der angegriffenen Patentansprüche nach den Hilfsanträgen wird auf die Akte verwiesen. E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e A. Die zulässige Klage ist nur insoweit teilweise begründet, als das Streitpatent in der erteilten Fassung ohne Sachprüfung nach Art. II § 6 IntPatÜG i. V. m. Art. 52 bis 67, Art. 138 EPÜ für nichtig zu erklären ist, nachdem die Beklagte es in dieser Fassung nicht mehr verteidigt. Demgegenüber ist die Klage teilweise abzuweisen, soweit sie sich auch gegen die Fassung des Streitpatents nach dem Hauptantrag der Beklagten richtet, weil dieser Fassung Nichtigkeitsgründe nach Art. II § 6 Abs. 1 S. 1 Nr. 1, 2 und 3 IntPatÜG i. V. m. Art. 138 Abs. 1 lit a), b) und c) EPÜ nicht entgegenstehen. Auf die Schutzfähigkeit der Fassungen nach den Hilfsanträgen kommt es bei dieser Sachlage nicht mehr an. 1. Das Streitpatent betrifft intravitreal zu verabreichende, pharmazeutische Formulierungen eines VEGF-Antagonisten bestehend aus den Aminosäuren 27 bis 457 der SEQ ID No. 4, welcher an den Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist (vgl. NK1, Abs. [0001]). Einleitend wird in der Beschreibung des Streitpatents ausgeführt, dass die Expression von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) nahezu ubiquitär bei humanen Krebserkrankungen sei, da sie Schlüsselmediatoren in der Tumorneoangiogenese darstellten. Die Blockade der VEGF-Funktion durch Bindung des Moleküls bzw. seines VEGFR-2 Rezeptors inhibiere das Wachstum - 15 - von implantierten Tumorzellen in verschiedenen Xenograftmodellen. In der Fachliteratur sei gemäß D1 bzw. D2 ein löslicher VEGF spezifischer Fusionsprotein- Antagonist, der als „VEGF trap“ bezeichnet werde, beschrieben. Zudem sei eine ophthalmische Formulierung eines VEGF Antikörpers aus D3 bekannt (vgl. NK1, Abs. [0002] und [0003]). Darüber hinaus sei bekannt, dass Proteine für die Langzeitlagerung lyophilisiert werden, um sie so vor Degradation, Aggregation, Oxidation oder anderen degenerativen Prozessen zu schützen (vgl. NK1, Abs. [0004]). 2. Das Streitpatent definiert selbst keine Aufgabe. Diese ist somit objektiv durch Auslegung des Patentanspruchs aus dem zu entwickeln, was die Erfindung tatsächlich leistet. Aus der Funktion der einzelnen Merkmale im Kontext mit dem Patentanspruch ist abzuleiten, welches technische Problem diese Merkmale für sich und in ihrer Gesamtheit tatsächlich lösen (BGH, Urteil vom 15. April 2010, Xa ZR 28/08, GRUR 2010, 607 Rn. 18 – Fettsäurezusammensetzung; BGH, Urteil vom 4. Februar 2010, Xa ZR 36/08, GRUR 2010, 602 Rn. 27 - Gelenkanordnung). Auf dieser Grundlage ist die Aufgabe des Streitpatents als Bereitstellung von für die intravitreale Verabreichung geeigneten Formulierungen des vaskulären Endothelzellen-Wachstumsfaktor (VEGF)-Antagonisten bestehend aus den Aminosäuren 27-457 der SEQ ID No. 4, welcher an Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist, zu definieren (vgl. NK1 Patentanspruch 1, Abs. [0007], [0046]). Entgegen der Annahme der Beklagte liegt die dem Streitpatent zugrundeliegende Aufgabe nicht in der Bereitstellung einer einen VEGF-Antagonisten mit hoher Wirksamkeit und geringem Risiko für Nebenwirkungen enthaltenden stabilen Formulierung für die intravitreale Verabreichung, die mit einer angemessenen Erfolgserwartung mit Ranibizumab wettbewerbsfähig sei. Diese Aufgabenformulierung enthält allerdings Elemente, die in der Lehre des - 16 - Streitpatents keinen Niederschlag gefunden haben. So befasst sich das Streitpatent nicht mit der Wirksamkeit und den Nebenwirkungen des patentgemäßen VEGF- Antagonisten, sondern ausschließlich mit der Stabilität von Formulierungen, welche den VEGF-Antagonisten enthalten. Ebenso galt es nicht, eine zu einer Ranibizumab-Formulierung alternative wettbewerbsfähige Formulierung bereitzustellen, sondern eine Formulierung des VEGF-Antagonisten bestehend aus Aminosäuren 27-457 von SEQ ID No. 4, welcher an Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist (vgl. NK1 Patentanspruch 1, Abs. [0006], [0046]). Das weitere Argument der Beklagten, dass die Aufgabe im Auffinden eines geeigneten VEGF-Antagonisten bestanden habe, welcher für die intravitreale Verabreichung formuliert werden sollte, überzeugt ebenfalls nicht. Denn bei genauer Betrachtung der NK1 ist festzustellen, dass nur die Rede von dem bekannten VEGF-Antagonisten bestehend aus Aminosäuren 27-457 von SEQ ID No. 4 ist, welcher an den Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist. Eine Auswahl unter geeigneten VEGF-Antagonisten hat in NK1 keinen Niederschlag gefunden. 3. Die Aufgabe wird mit den ophthalmischen Formulierungen der Patentansprüche 1 und 6 nach Hauptantrag gelöst, deren Merkmale in der Verfahrenssprache Englisch und in deutscher Übersetzung nachfolgend wiedergegeben sind: Patentanspruch 1: 1 An ophthalmic formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist for use in intravitreal administration, wherein said ophthalmic formulation comprises Ophthalmische Formulierung eines vaskulären Endothelzellen-Wachs- tumsfaktor (VEGF)-Antagonisten zur Verwendung zur intravitrealen Verabreichung, umfassend - 17 - 1.1 1-100 mg/ml of a VEGF antagonist consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; 1-100 mg/ml eines VEGF- Antagonisten, bestehend aus Aminosäuren 27-457 von SEQ ID No: 4, welcher an Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist; 1.2 0.01-5% of one or more organic co-solvent(s) which is one or more of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), and propylene glycol; 0,01-5% eines oder mehrere organische(n) Co-Lösungsmittel(s), welche(s) eines oder mehrere von Polysorbat, Polyethylenglykol (PEG) und Propylenglykol ist; 1.3 30-150 mM of a tonicity agent selected from sodium chloride or potassium chloride; 30-150 mM eines Tonizitätsmittels, welches aus Natriumchlorid oder Kaliumchlorid ausgewählt ist; 1.4 5-40 mM of sodium phosphate buffer; and 5-40 mM Natriumphosphatpuffer; und 1.5 1.0-7.5% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol, 1,0-7,5% eines Stabilisierungsmittels, welches aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Sorbit, Glycerin, Trehalose und Mannit, ausgewählt ist; 1.6 pH between about 5.8-7.0. pH zwischen etwa 5,8 - 7,0. Patentanspruch 6: 6 A lyophilizable formulation of a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist for use in intravitreal administration after reconstitution, wherein said lyophilizable formulation comprises Zur Lyophilisierung geeignete Formulierung eines vaskulären Endothelzellen-Wachstumsfaktors (VEGF)-Antagonisten zur Verwendung zur intravitrealen Verabreichung nach Rekonstitution, umfassend - 18 - 6.1 5-50 mg/ml of the VEGF antagonist, preferably 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml or 40 mg/ml, consisting of amino acids 27-457 of SEQ ID No: 4, which is glycosylated at Asn residues 62, 94, 149, 222 and 308; 5-50 mg/ml des VEGF-Antagonisten, vorzugsweise 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml oder 40 mg/ml, bestehend aus Aminosäuren 27-457 von SEQ ID No: 4, welcher an Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist; 6.2 5-25 mM of sodium phosphate buffer, 5-25 mM Natriumphosphatpuffer; 6.3 0.01-0.15% of an organic co- solvent, selected from the group consisting of polysorbate, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, and a combination thereof; and 0,01-0,15% eines organischen Co- Lösungsmittels, welches aus der Gruppe, bestehend aus Polysorbat, Polyethylenglykol (PEG), Propylenglykol und einer Kombination davon ausgewählt ist; und 6.4 1-10% of a stabilizing agent selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, glycerol, trehalose, and mannitol; or 1-10% eines Stabilisierungsmittels, welches aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Sorbit, Glycerin, Trehalose und Mannit, ausgewählt ist; oder 6.5 20-150 mM of a tonicity agent, preferably sodium chloride; or 20-150 mM eines Tonizitätsmittels, vorzugsweise Natriumchlorid; oder 6.6 1-10% of the stabilizing agent and 20-150 mM of the tonicity agent, 1-10% des Stabilisierungsmittels und 20-150 mM des Tonizitätsmittels, 6.7 pH about 5.8 - 7.0. pH etwa 5,8 - 7,0. 4. Die erläuterungsbedürftigen Merkmale der Patentansprüche 1 und 6 wird der Fachmann - ein Team bestehend aus einem auf dem Gebiet der Ophthalmologie tätigen Mediziner und einem pharmazeutischen Technologen (Galeniker) mit - 19 - Hochschulausbildung und mehrjähriger praktischer Erfahrung auf dem Gebiet der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen - wie folgt verstehen: a) Im Merkmal 1 von Patentanspruch 1 und Merkmal 6 von Patentanspruch 6 wird jeweils durch den Ausdruck „umfassend“ definiert, dass die jeweilige Formulierung der Ansprüche neben den Inhaltsstoffen gemäß den Merkmalen 1.1 bis 1.5 bzw. 6.1 bis 6.6 noch weitere Inhaltsstoffe enthalten kann. b) Das Merkmal 1.1 bzw. 6.1 spezifiziert, dass die Formulierung einen VEGF- Antagonisten bestehend aus den Aminosäuren 27 bis 457 der Sequenz SEQ ID No 4 enthält, wobei deren Asparaginsäure (Asn) Reste 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert sind. Bei dem streitpatentgemäßen VEGF-Antagonisten handelt es sich um ein Volllängen-VEGF-Trap-Fusionsprotein, das im Wesentlichen aus einer Rezeptorkomponente und einer multimerisierenden Komponente besteht, wobei die Rezeptorkomponente eine Ig-ähnliche Domäne 2 eines ersten VEGF-Rezeptors (VEGFR-1) und eine Ig-Domäne 3 eines zweiten VEGF-Rezeptors umfasst (vgl. NK1, Abs. [0006], [0007]). Dieser VEGF-Antagonist ist gemäß dem Merkmal 1.1 bzw. 6.1 durch SEQ ID No. 4 definiert, die aus den Aminosäuren 27 bis 457 besteht. Zudem ist die Aminosäuresequenz an den Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert. Dieses Glykosylierungsmuster ist durch die für die Expression verwendeten Säugetrierzellen, vorliegend CHO-Zellen, bedingt (vgl. NK1, Abs. [0046]). Hierbei handelt es sich unbestritten um den Wirkstoff „Aflibercept“ (vgl. NK6, Fachinformation zu Eylea, S. 2, Nr. 2, NK7, S. 2, Nr. 1). c) Patentanspruch 6 umfasst drei unabhängige Formulierungsvarianten der zur Lyophilisierung geeigneten Formulierung, die sich darin unterscheiden, dass sie außer den Komponenten der Merkmale 6.2 und 6.3 entweder nur 1-10% eines Stabilisierungsmittels, welches aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Sorbit, Glycerin, Trehalose ausgewählt ist (Merkmal 6.4), oder nur 20-150 mM eines Tonizitätsmittels, vorzugsweise Natriumchlorid (Merkmal 6.5), oder aber 1-10% des - 20 - Stabilisierungsmittels und 20-150 mM des Tonizitätsmittels (Merkmal 6.6) beinhalten. Unter zur Lyophilisierung geeigneten Formulierungen versteht das Streitpatent wässrige Zubereitungen, die nach dem Gefriertrocknen (Lyophilisieren) mit Wasser konstituiert werden können (vgl. NK1, Abs. [0033] bis [0035]). 5. Die Anspruchsfassung gemäß Hauptantrag ist zulässig. a) Die in den Patentansprüchen nach Hauptantrag gegenüber den erteilten Patentansprüchen vorgenommen Änderungen sind sowohl in der B1-Schrift als auch in den Offenlegungsunterlagen beschrieben (vgl. NK1, Patentansprüche 1 und 6; NK4, Patentanspruch 11, Abs. [0001], [0036]). b) Entgegen der Auffassung der Klägerin geht die nach Hauptantrag geschützte Erfindung nicht über den Inhalt der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung sowie über den Inhalt der früheren Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung hinaus. Denn der in Merkmal 1.1 bzw. 6.1 der Patentansprüche 1 und 6 genannte VEGF-Antagonist wird in der NK3 in Absatz [0045], vorletzter Satz, und in der auf den die Seiten 3 und 4 der Sequenzprotokolle seitenübergreifend dargestellten SEQ ID No. 4, sowie in der NK4 in Absatz [0045] offenbart, wobei die SEQ ID No. 4 in NK4 zwar nicht abgedruckt ist, aber gemäß dem Hinweis unter "Published" auf dem Deckblatt der NK4 separat in elektronischer Form veröffentlicht worden ist und beim International Bureau der WIPO abgerufen werden kann. Der Ausdruck „comprises“ in Absatz [0045] sagt nach fachmännischen Verständnis in Bezug auf den VEGF-Antagonisten, der auch als Fusionsprotein benannt wird, nur aus, dass dieser aus den Aminosäuren 27 bis 457 der SEQ ID No. 4 besteht, die an den Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist. Von weiteren funktionswesentlichen Bestandteilen des Fusionsproteins ist, entgegen der - 21 - Auffassung der Klägerin, weder in Absatz [0045] noch in den weiteren Absätzen der jeweiligen Beschreibung die Rede. 6. Die nach Hauptantrag geschützte Erfindung ist entgegen der Auffassung der Klägerin so deutlich und vollständig offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen kann. a) Eine Verallgemeinerung in der Formulierung des Patentanspruchs ist zulässig, wenn im jeweiligen Einzelfall der mit der jeweiligen Anspruchsfassung erschlossene Schutz sich im Rahmen dessen hält, was dem Patent aus Sicht des Fachmanns unter Berücksichtigung der Beschreibung und der darin enthaltenen Ausführungsbeispiele als allgemeinste Form der technischen Lehre erscheint, durch die das der Erfindung zugrundeliegende Problem gelöst wird (BGH, Beschluss vom 11. September 2013 – X ZB 8/12, GRUR 2013, 1210 Rn. 21 – Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren; Urteil vom 12. März 2019 – X ZR 32/17, GRUR 2019, 713 Rn. 42 – Cer-Zirkonium-Mischoxid I). Dafür reicht die Offenbarung zumindest eines nacharbeitbaren Wegs zur Ausführung der Erfindung aus (BGH, Urteil vom 1. Oktober 2002 – X ZR 112/99. GRUR 2003, 223, 225 – Kupplungsvorrichtung II; Urteil vom 11. Mai 2010 – X ZR 51/08, GRUR 2010, 901 Rn. 36 – Polymerisierbare Zementmischung; Urteil vom 3. Februar 2015 – X ZR 76/13, GRUR 2015, 472 Rn. 34 – Stabilisierung der Wasserqualität), ohne dass es Darlegungen für alle unter den Wortlaut des Patentanspruchs fallende Ausgestaltungen bedarf (BGH, Urteil vom 1. Oktober 2002 – X ZR 112/99, GRUR 2003, 223, 225; Urteil vom 8. Januar 2019 – X ZR 58/17, BeckRS 2019, 8809 Rn. 42 – Dampftrockner; Urteil vom 12. März 2019 a. a. O. Rn. 54- Cer- Zirkonium-Mischoxid I). Ob die vom Streitpatent behaupteten Vorteile der Erfindung bei der Nacharbeitung tatsächlich erreicht werden oder erreichbar sind, spielt für die Ausführbarkeit keine Rolle (BGH, Urteil vom 3. Februar 2015 a. a. O. Rn. 36 – Stabilisierung der Wasserqualität). b) Diese Voraussetzungen sind im Streitfall erfüllt. - 22 - Das Streitpatent beansprucht ophthalmische Formulierungen zur Verwendung zur intravitrealen Verabreichung nach den Patentansprüchen 1 und 6 in der Fassung des Hauptantrags charakterisiert durch ihre jeweiligen Inhaltsstoffe und den pH- Wert. Für den Anteil der Inhaltsstoffe in den Formulierungen und den pH-Wert sind in den Patentansprüchen 1 und 6 abgeschlossene Bereiche angegeben. Aus der Beschreibung des Streitpatents erfährt der Fachmann zudem, welche konkreten technischen Maßnahmen er für die Herstellung der stabilen Formulierungen ergreifen muss (vgl. NK1, Abs. [0048] bis [0056]). Darüber hinaus kann der Fachmann dem beschreibenden Teil des Streitpatents acht Ausführungsbeispiele entnehmen, die die Herstellbarkeit der Formulierungen nach den Patentansprüchen 1 und 6 belegen. Ausgehend von diesen beispielhaften Formulierungen, die den VEGF Antagonisten jeweils in Konzentrationen von 20 mg/l, 40 mg/l oder 50 mg/l enthalten und die sich jeweils durch die weiteren Hilfsstoffe und deren Mengenanteile in der Formulierung sowie dem pH-Wert unterscheiden, ist der Fachmann unter Berücksichtigung der weiteren Angaben im Streitpatent in der Lage, im Rahmen von Routineversuchen stabile Formulierungen im beanspruchten Umfang herzustellen (vgl. NK1, Patentansprüche 1 und 6, Abs. [0048], [0049], [0052] und [0053]). Die Streitpatentschrift gibt dem Fachmann auch mehrere Methoden an die Hand, mit denen er ermitteln kann, ob eine ausreichend stabile Formulierung vorliegt (vgl. NK1, Abs. [0050]). Insbesondere kann er für die Stabilitätsanalyse die im Streitpatent erwähnte Size Exclusion HPLC verwenden (vgl. NK1, Abs. [0050], [0059]). Das Argument der Klägerin, dass keine stabile Formulierung enthaltend 50 mg/ml bis 100 mg/ml VEGF-Antagonist herstellbar sei, überzeugt nicht. Insoweit hat die Klägerin im Rahmen der ihr obliegenden Darlegungs- und Beweislast weder ausreichend begründet noch nachgewiesen, dass diese Formulierungen nicht herstellbar sind (vgl. BGH, Urteil vom 11.5.2010 – X ZR 51/06, GRUR 2010, 901, LS 2 – Polymerisierbare Zementmischung). Im Übrigen zeigt die D10, dass stabile - 23 - Formulierungen mit 50 mg/ml, 75 mg/ml und 100 mg/ml Aflibercept herstellbar sind (vgl. D10, Beispiele 1, 2 und 3). 7. Die in den angegriffenen Patentansprüchen laut Hauptantrag beanspruchten Gegenstände sind gegenüber dem im Verfahren befindlichen Stand der Technik neu i. S. d. Art. 52 ff. EPÜ. a) Entgegen der Auffassung der Klägerin nimmt das Streitpatent die Priorität der NK5 formell wirksam in Anspruch. Dem Vortrag der Klägerin lassen sich keine hinreichenden Anhaltspunkte dafür entnehmen, dass die Übertragung des Prioritätsrechts durch die Erfinder und Anmelder der NK5 auf die Anmelderin des Streitpatents unwirksam ist. Die Wirksamkeit der Inanspruchnahme einer Priorität für die Anmeldung eines europäischen Patents gemäß Art. 87 Abs. 1 EPÜ ist autonom auf der Grundlage des Europäischen Patentübereinkommens zu beurteilen, dass für die Berechtigung zur Inanspruchnahme eine widerlegbare, aber starke Vermutung spricht und dass die gemeinsame Einreichung einer PCT-Anmeldung, in der für einen oder mehrere Bestimmungsstaaten der Anmelder der prioritätsbegründenden Anmeldung und für einen oder mehrere andere Bestimmungsstaaten eine andere Person benannt wird, eine Abmachung der Beteiligten impliziert, die die andere Person zur Inanspruchnahme der Priorität berechtigt (BGH, Urteil vom 9. Januar 2024 – X ZR 74/21, GRUR 2024, 603 Rn. 67 ff. – Happy Bit; Urteil vom 28. November 2023 – X ZR 83/21, GRUR 2024, 374 Rn. 110 ff. – Sorafenib-Tosylat). Im Streitfall hat die Klägerin keine konkreten Umstände aufgezeigt, die die Vermutung der Berechtigung zur Inanspruchnahme des Prioritätsrechts widerlegen. Der Einwand, die Beklagte habe mit ihrem Vortrag zu den arbeitsvertraglichen Beziehungen der Erfinder zu der Beklagten ihre Berechtigung nicht darlegen und nachweisen können, reicht hierfür nicht aus. Es ist zudem nicht ausgeschlossen, - 24 - dass im Streitfall individuelle Abtretungsvereinbarungen geschlossen worden sind. Hinzu kommt, dass die vier Anmelder der als Priorität in Anspruch genommenen US-Anmeldung (NK5) an der Einreichung der dem Streitpatent zugrundeliegenden PCT-Anmeldung beteiligt waren. Auch dies spricht dafür, dass die Beklagte zur Inanspruchnahme der Priorität berechtigt war. b) Die materiellen Voraussetzungen für eine wirksame Prioritätsbeanspruchung liegen für die Formulierung gemäß Patentanspruch 1, nicht aber im Hinblick auf die lyophilisierbaren Formulierungen gemäß Patentanspruch 6, vor. aa) In der NK5 wird eine ophthalmische Formulierung offenbart, die besonders für die intravitreale Verabreichung geeignet ist (vgl. NK5, Patentanspruch 1, Abs. [0020]). Diese Formulierung enthält einen VEGF-Antagonisten in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 100 mg/ml, bei dem es sich um ein Fusionsprotein mit der SEQ ID No. 4 handelt, welche die Aminosäuren 27 bis 457 umfasst und an den Asn-Aminosäureresten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert ist (vgl. NK5, Abs. [0030]). Somit wird in der NK5 eine ophthalmische Formulierung mit den Merkmalen 1 und 1.1 offenbart. Der Einwand der Klägerin, die mit Merkmal 1.1 beanspruchte Aminosäuresequenz werde durch die Angabe „consisting“ auf eine Aminosäuresequenz mit den Aminosäuren 27 bis 457 der SEQ ID No. 4 beschränkt, welche aber als solche dem „SEQUENCE LISTING“ der NK5 nicht entnommen werden könne, überzeugt nicht. Die im SEQUENCE LISTING angegebene Aminosäuresequenz der SEQ ID No. 4 besteht aus insgesamt 458 Aminosäuren, die aus den Aminosäuren 1 bis 26 der Signalsequenz am N-Terminus, den Aminosäuren 27 bis 457 des codierenden Bereichs und der Aminosäure 458 am C-Terminus der Sequenz gebildet wird. Die zusätzlichen Aminosäuren am N- und C-Terminus stammen aus dem Herstellungsverfahren. Sie haben keinen Einfluss auf die antagonistische Wirkung, für die einzig die Aminosäuresequenz des codierenden Bereichs verantwortlich ist. - 25 - Damit ist die in Merkmal 1.1 beanspruchte Sequenz durch die Angabe der SEQ ID No. 4 in NK5 offenbart. Darüber hinaus enthält die Formulierung gemäß NK5 einen Puffer in einer Konzentration von 5 bis 40 mM gemäß Merkmal 1.4. In Patentanspruch 1 der NK5 wird zwar die Pufferkonzentration in „%“ anstelle in der Konzentrationseinheit „mM“ angegeben, allerdings handelt es sich hierbei um einen offensichtlichen Schreibfehler, da in Absatz [0007] der NK5 explizit eine Konzentration von 5 bis 40 mM für den Puffer angegeben ist. Auch in den nachfolgenden Absätzen [0008] bis [0012] sowie in den Ausführungsbeispielen 1 bis 8 wird für die Angabe der Pufferkonzentration einheitlich die Konzentrationseinheit „mM“ verwendet. Der Puffer ist gemäß NK5 ein Phosphatpuffer (vgl. NK5, Patentanspruch 6, [0008] bis [0012] „sodium phosphate“). Die weiteren Bestandteile der Formulierung gemäß den Merkmalen 1.2, 1.3 und 1.5 sowie der pH-Wert der Formulierung gemäß Merkmal 1.6 sind ebenfalls in NK5 offenbart (vgl. NK5, Patentanspruch 1 i. V. m. Patentansprüchen 3, 4 und 5 sowie [0020]). Somit wird die Priorität für eine Formulierung nach Patentanspruch 1 materiell zu Recht in Anspruch genommen. bb) In dem prioritätsbegründenden Dokument NK5 wird auch eine lyophilisierbare Formulierung offenbart, die gemäß dem Patentanspruch 15 der NK5 einen VEGF-Antagonisten in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml enthält, bei dem es sich gemäß Absatz [0030] der NK5 um den VEGF-Antagonisten mit den Aminosäuren 27 bis 457 der SEQ ID No. 4 handelt, welcher an den Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyiert ist. Diese Formulierung kann nach der Rekonstitution intravitreal verabreicht werden (vgl. NK5, Abs. [0019] i. V. m. [0020]). Darüber hinaus umfasst die Formulierung 5 bis 25 mM Puffer, wie bspw. einen Phosphatpuffer, 0,01 bis 0,15% eines organischen Co-Lösungsmittels, wie bspw. Polysorbat, Propylenglykol und/oder PEG, sowie 1 bis 10% eines - 26 - Stabilisierungsmittels, wie bspw. Saccharose, Sorbitol, Trehalose, Glycerin oder Mannit (NK5, Patentanspruch 15, Abs. [0013]). Die Formulierung hat einen pH-Wert von etwa 5,8 bis 7,0 (vgl. NK5 Patentanspruch 15). Dennoch offenbart die NK5 keine Formulierung gemäß Patentanspruch 6, da die Untergrenze des Konzentrationsbereichs für den VEGF-Antagonisten 10 mg/ml und nicht wie in Merkmal 6.1 definiert 5 mg/ml beträgt. Darüber hinaus sind in der NK5 auch die Formulierungsvarianten gemäß Merkmal 6.5 bzw. 6.6 nicht offenbart. Beide Merkmale fordern die Anwesenheit von 20 bis 150 mM eines Tonizitätsmittels, bei dem es sich vorzugsweise um Natriumchlorid handelt. In der NK5 wird zwar die Anwesenheit von Natriumchlorid in der lyophilisierbaren Formulierung beschrieben, jedoch werden hierfür nur Konzentrationen in Höhe von 20 mM und 67,5 mM beschrieben (vgl. NK5, Patentansprüche 19 bis 21, Abs. [0015], [0016], Ausführungsbeispiele 7 und 8). Ein Bereich von 20 bis 150 mM, wie in Merkmal 6.5 bzw. 6.6 spezifiziert, kann der NK5 folglich nicht entnommen werden. Die Priorität wird somit für die lyophilisierbaren Formulierungen nach Patentanspruch 6 materiell nicht wirksam in Anspruch genommen. c) Die Formulierungen gemäß den Patentansprüchen 1 und 6 in der Fassung des Hauptantrags sind jeweils neu gegenüber D10 und D11. Darüber hinaus wird die lyophilisierbare Formulierung gemäß Patentanspruch 6 nicht durch D12 neuheitsschädlich vorweggenommen. In sämtlichen Dokumenten wird keine Formulierung eines VEGF-Antagonisten für die intravitreale Verabreichung beschrieben. aa) Die Druckschrift D10 beschreibt stabile flüssige Formulierungen (D10, Patentanspruch 1), die einen VEGF-Antagonisten enthalten. Hierbei handelt es sich insbesondere um ein Fusionsprotein, das die Aminosäuren 27-457 der Sequenz SEQ ID No. 4 aufweist, wobei dessen Asn-Reste 62, 94, 149, 222 und 308 - 27 - glykosyliert sind (vgl. D10, Patentanspruch 3, Abs. [0026]). Die Formulierung umfasst 10-50 mg/ml Fusionsprotein, 0,05-0,10% Polysorbat, 25-150 mM NaCl, 1- 10 mM Phosphatpuffer, 1-10 mM Citrat, 5-30 % Saccharose (= Sucrose), bei einem pH-Wert von etwa 6-6,5 (vgl. D10, Patentanspruch 6). Damit offenbart die D10 zwar eine Formulierung mit den Merkmalen 1.1 bis 1.6, allerdings wird in dem Dokument nicht erwähnt, dass es sich um eine ophthalmische Formulierung für die intravitreale Verabreichung handelt, sondern nur, dass die Formulierung subkutan bzw. intravenös verabreicht werden kann (vgl. D10, Abs. [0045]). Nachdem Merkmal 1 in D10 nicht beschrieben ist, erweisen sich die ophthalmischen Formulierungen gemäß Patentanspruch 1 in der Fassung des Hauptantrags als neu gegenüber D10. Darüber hinaus werden in D10 auch zur Lyophilisierung geeignete Formulierungen eines VEGF-Antagonisten offenbart, welcher ein Fusionsprotein darstellt, das die Aminosäuren 27-457 der Sequenz SEQ ID No. 4 aufweist, wobei dessen Asn-Reste 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert sind (vgl. D10, Patentanspruch 8, Abs. [0026]). Die Formulierungen enthalten einen Puffer, ein organisches Co-Lösungsmittel oder „bulking agent“ und ein oder mehrere Lyoprotektiva. Der Puffer kann u.a. auch Phosphat sein (vgl. D10, Patentanspruch 8, Abs. [0011]). Als organisches Co- Lösungsmittel oder „bulking agent“ nennt D10 Polyethylenglykol (vgl. D10, Patentanspruch 10, „PEG“). Gemäß Patentanspruch 11 ist in der lyophilisierbaren Formulierung mindestens eines der Lyoprotektiva Glycerin und Saccharose vorhanden. Eine bevorzugte Formulierung nach Patentanspruch 12 enthält 5-75 mg/ml Fusionsprotein, 5-50mM Histidin, 0,1-0,3% PEG, 0,5-6% Saccharose bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5. Verabreichungswege werden für die lyophilisierten Formulierungen nicht beschrieben. Damit wird in der D10 zwar eine lyophilisierbare Formulierung mit den Merkmalen 6.1 bis 6.4 und 6.7 offenbart, jedoch enthalten die Formulierungen weder ein Tonizitätsmittel gemäß Merkmal 6.5 bzw. 6.6, noch sind sie nach Rekonstitution für die intravitreale Verabreichung gemäß Merkmal 6 vorgesehen. Somit ist auch der Gegenstand von Patentanspruch 6 in der Fassung des Hauptantrags gegenüber D10 neu. - 28 - bb) Die Entgegenhaltung D11 betrifft die lokale Verabreichung von VEGF- Antagonisten zur Behandlung einer Augenerkrankung (vgl. D11, Patentanspruch 1, Abs. [0002]). Bei diesen handelt es sich u.a. um das Fusionsprotein VEGFR1R2- FcΔC1(a) mit der SEQ ID No. 2, welche der streitpatentgemäßen SEQ ID No. 4 entspricht (vgl. D11, Patentanspruch 3, SEQUENZ LISTING). Die Verwendung von Säugetierzellen wie CHO-Zellen als Wirtszellen zur Exprimierung der Aminosäuresequenz bedingt zwangsläufig die Glykosylierung der Asn-Reste 62, 94, 149, 222 und 308 (vgl. D11, Abs. [0040]). Dieser Aflibercept entsprechende Antagonist wird mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger formuliert, wobei pharmazeutische Formulierungen entstehen, die u.a. flüssig sein können (vgl. D11, Abs. [0044]). Die flüssigen Formulierungen enthalten neben einem Gelmittel ein Konservierungsmittel bei einem ophthalmisch verträglichen pH-Wert und entsprechender Osmolarität (vgl. D11, Abs. [0046], [0047]). Die flüssige Formulierung nach Beispiel 4 der D11 besteht aus 4,92 mg/ml Aflibercept (SEQ ID No. 2), 5 mM Phosphat, 5 mM Citrat, 50 mM NaCl, 5% Saccharose und 0,1% Polysorbat 20 bei einem pH-Wert von 6,0. Lyophilisierbare Formulierungen werden hingegen in D11 nicht angesprochen. Unter einer lokalen Verabreichung versteht die D11 die subkonjunktivale (unterhalb der Bindehaut) oder subkutane (unterhalb der Haut) Injektion oder die Applikation von Augentropfen (vgl. D11, Patentanspruch 13, Abs. [0042], [0043], [0066]). Die D11 offenbart damit weder eine ophthalmische Formulierung zur intravitrealen Verabreichung nach Patentanspruch 1 noch eine lyophilisierbare Formulierung zur intravitrealen Verabreichung nach Rekonstitution gemäß Patentanspruch 6 in der Fassung des Hauptantrags. Die Formulierung gemäß den Patentansprüchen 1 und 6 ist damit neu gegenüber D11. cc) In der Publikation D12 wird die intravenöse Injektion des VEGF-Antagonisten „VEGF Trap R1R2“ zur Verhinderung der Ovulation beschrieben (vgl. D12, S. 1114, Titel, Abstract, S. 1115, li. Sp., 3. Abs.). Eine intravitreale Verabreichung wird in D12 - 29 - nicht offenbart. Folglich erweist sich die Formulierung gemäß Patentanspruch 6 als neu gegenüber der Lehre der D12. 8. Die Gegenstände der angegriffenen Patentansprüche nach Hauptantrag beruhen gegenüber dem vorgenannten Stand der Technik auch auf einer erfinderischen Tätigkeit i. S. d. Art. 56 EPÜ. a) Die D14 schildert die Verwendung von VEGF-bindenden Fusionspolypeptiden, sogenannten VEGF-Traps, für therapeutische Anwendungen (vgl. D14, S. 1, Titel, Abs. [0015] und [0040]). Zu diesen VEGF-Traps zählen sowohl Volllängen VEGF-bindende Fusionspolypeptide als auch trunkierte VEGF-bindende Fusionspolypeptide, sogenannte VEGF-Mini-Traps. Sämtliche VEGF-Traps können zusätzlich eine von der Expressionszelle herrührende Signalsequenz am N- bzw. C-Terminus aufweisen (vgl. D14, Abs. [0011]). Im Absatz [0013] wird ein VEGF- Volllängen-Trap beschrieben, dessen Aminosäuresequenz die Aminosäuren 27 bis 457 der SEQ ID No. 8 umfasst, welche an den Asn-Resten 62, 94, 149, 222 und 308 glykosyliert sind und damit dem in Merkmal 1.1 bzw. 6.1 beanspruchten VEGF- Antagonisten Aflibercept entspricht (vgl. D14, Abs. [0013], 6. Aspekt i. V. m. [0007], [0008]). Sowohl die Volllängen-VEGF-Traps als auch die VEGF-Mini-Traps finden Verwendung in der Behandlung von Augenerkrankungen, wie altersbedingter Makuladegeneration und diabetischer Retinopathie. Die VEGF-Mini-Traps sind darüber hinaus besonders geeignet als Adjuvans bei Augenoperationen und der Behandlung von intraokularen Tumoren durch intravitreale Injektion (vgl. D14, Abs. [0015] und [0043]). Zudem werden verschiedene Verabreichungswege für sämtliche VEGF-Traps in Absatz [0050] allgemein beschrieben, die enteral oder parenteral sein können, wobei dazu u.a. auch die intraokulare Verabreichung zählt. Geeignete Formulierungen der VEGF-Traps sind wässrige Lösungen bzw. Suspensionen oder feste Zusammensetzungen, die ins Auge eingebracht werden können. Die wässrigen Suspensionen oder Gemische aus Lösung und Suspension - 30 - können ein oder mehrere Polymere als Suspendiermittel enthalten. Dabei handelt es sich um wasserlösliche Polymere wie Cellulosepolymere und wasserunlösliche Polymere, wie vernetzte carboxylgruppenhaltige Polymere. Die Zusammensetzungen sind bevorzugt viskos und/oder mukoadhesiv (vgl. D14, Abs. [0054]). Darüber hinaus können die Zusammensetzungen auch ein Geliermittel aufweisen, das bei Kontakt mit dem Auge oder Tränenflüssigkeit ein Gel ausbildet (vgl. D14, Abs. [0055]). Konkrete pharmazeutische Formulierungen werden in D14 nur für die VEGF-Mini- Traps beschrieben, die in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Puder und Retardformulierungen vorliegen können (vgl. D14, Abs. [0056]). Die Formulierungen können einen Träger aus einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser oder Öle, und weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Stärke, Glukose, Laktose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silikagel, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Talk, Natriumchlorid, Trockenmagermilch, Glykol, Propylenglykol, Wasser und Ethanol aufweisen (vgl. D14, Abs. [0056]). Im Falle von wässrigen Zusammensetzungen müssen diese über einen ophthalmisch verträglichen pH-Wert und eine entsprechende Osmolarität verfügen. Zur Einstellung des pH-Werts werden verschiedene Puffersysteme vorgeschlagen, zu denen auch Phosphorsäure zählt. Die Osmolarität wird mit ophthalmisch verträglichen Salzen, etwa Natriumchlorid, eingestellt (vgl. D14, Abs. [0058]). Der Fachmann entnimmt der D14 zwar, dass die Volllängen-VEG Trap Aflibercept intravitreal verabreicht werden kann, konkrete Angaben zur Formulierung, die über eine Polymer enthaltende wässrige Lösung bzw. Suspension hinausgehen, finden sich in D14 jedoch nur im Hinblick auf die VEGF-Minitraps, wobei auch diese ohne konkrete Zusammensetzung beschrieben sind. Damit fehlt es an Hinweisen zur Zusammensetzung von Formulierungen der Volllängen VEGF-Trap Aflibercept, die für die intravitreale Verabreichung geeignet sind. - 31 - Dies veranlasst den Fachmann, geeignete pharmazeutische Formulierungen für die intravitreale Verabreichung von Aflibercept zu entwickeln. Entgegen der Auffassung der Klägerin liefert die D15 keine Hinweise auf eine für die intravitreale Verabreichung geeignete Formulierung des VEGF-Volllängen- Traps „Aflibercept“. Die D15 betrifft stabile pharmazeutische Formulierungen von Interleukin-1 (IL-1) Antagonisten, die sowohl flüssig wie auch für die Lyophilisierung geeignet sind (vgl. D15 Patentansprüche 1 und 8, Abs. [0001, [0004], [0019]). Bei diesen Interleukin-1 Antagonisten handelt es sich um Fusionsproteine, die aus zwei IL-1 Rezeptorkomponenten und einer Multimerisierungskomponente gebildet werden (vgl. D15, Abs. [0030]). Damit mag es sich zwar um Fusionsproteine handeln, diese zählen aber nicht zur Klasse der VEGF-Antagonisten. Die flüssigen Formulierungen enthalten neben dem IL-1 Proteinantagonisten einen Puffer, ein organisches zusätzliches Lösungsmittel oder „bulking agent“ und einen oder mehrere thermische Stabilisatoren (vgl. D15 Patentanspruch 8). Sie haben einen pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 6,75 (vgl. D15, Abs. [0037]). Eine bevorzugte Zusammensetzung nach Patentanspruch 10 umfasst 5-100 mM Phosphatpuffer, 0,5-3% PEG 3350, 25-150 mM NaCl, 5-30% Saccharose und 10-100 mg/ml IL 1- Antagonist. Formulierungen für die Lyophilisierung enthalten hingegen 5-100 mM Histidin, 0,5- 3,0% PEG, 0,25-3% Glycin, 5-50 mM Arginin, 0,5-30% Saccharose und 5-50 mg/ml an IL-1 Proteinantagonisten (vgl. D15, Patentanspruch 1). Ein pH-Wert wird für die lyophilisierbaren Formulierungen im Bereich von 6 bis 6,75 angegeben (vgl. D15, Patentanspruch 5). Die lyophilisierbare Formulierung unterscheidet sich in ihrer galenischen Zusammensetzung von der streitpatentgemäßen Zusammensetzung nach Patentanspruch 6 bereits darin, dass sie anstelle des Phosphatpuffers Histidin enthält. - 32 - Nachdem die D15 zu möglichen Verabreichungswegen schweigt, kann ihr auch nicht entnommen werden, dass die dort konkret genannten Formulierungen für die ophthalmische Applikation, insbesondere für die intravitreale Verabreichung geeignet sind. Der Auffassung der Klägerin, dass parenterale Formulierung auch für die intravitreale Verabreichung geeignet seien, überzeugt nicht. Aus dem 3-monatigen off-label use von Bevacizumab gemäß D27, bei dem ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unverdünnt intravitreal verabreicht wurde, kann jedenfalls nicht geschlossen werden, dass parenterale Formulierung grundsätzlich intravitreal verabreichbar sind (vgl. D27, S. 495, S. 498, li. Sp., spaltenübergr. Abs., S. 509, li. Sp. Abs. 3). In D7 wird zwar hervorgehoben, dass die Anforderungen von ophthalmischen Formulierungen im Hinblick auf Sterilität, Tonizität, Konservierung, Gewebekompatibilität und Pyrogenen vergleichbar mit denen von parenteralen Formulierungen seien, allerdings kann hieraus nicht geschlossen werden, dass die galenische Zusammensetzung einer intravitrealen Formulierung identisch mit der einer parenteralen Darreichungsform ist (vgl. D7, S. 850, li. Sp., vorletzt. Abs.). Die D15 liefert dem Fachmann damit keine Anregungen für Formulierungszusammensetzungen nach den Patentansprüchen 1 und 6 in der Fassung des Hauptantrags, die für die intravitreale Verabreichung von Aflibercept geeignet sind. b) Auch ausgehend von D29 gelangt der Fachmann nicht ohne erfinderische Tätigkeit zu den beanspruchten Formulierungen gemäß den Patenansprüchen 1 und 6 in der Fassung des Hauptantrags. aa) Aus der D29 ist ebenfalls die Behandlung von Augenerkrankungen mit VEGF-Inhibitoren bekannt (vgl. D29, Patentanspruch 1, Abs. [0005]), wobei die - 33 - VEGF-Inhibitoren u.a. intravitreal verabreicht werden können (vgl. D29, Patentansprüche 1 und 10, Abs. [0040]). Ein in D29 angegebener VEGF-Inhibitor hat die Aminosäuresequenz der SEQ ID No. 6 (VEGFR1R2 FcΔC1(a)), die der SEQ ID No. 4 des Streitpatents entspricht. Sie weist die Aminosäuren 27 bis 457 auf, wobei zusätzlich am N- und C-Terminus herstellungsbedingte Sequenzen vorhanden sind (vgl. D29, Patentansprüche 1 und 8, Abs. [0006] und [0028], SEQUENCE LISTING SEQ ID No. 6). In der D29 finden sich zwar keine Angaben zum exakten Glykolisierungsmuster der Aminosäuresequenz der SEQ ID No. 6, allerdings wird die Aminosäuresequenz durch Expression aus CHO-Zellen erhalten, die mit den im Streitpatent verwendeten Zellen übereinstimmen (vgl. D29 Abs. [0023] i. V. m. Abs. [0052] und [0063]). Damit ist davon auszugehen, dass der VEGF-Antagonist mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID No. 6 das anspruchsgemäße Glykosylierungsmuster aufweist (vgl. auch Abschnitt 4 b)). Gemäß den Beispielen 16 und 17 wird der VEGF-Trap mit der SEQ ID No. 6 intravitreal verabreicht und im Beispiel 17 zudem zur Behandlung von Makuladegeneration verwendet (vgl. D29, Abs. [0083] - [0090]). Die Anfangsdosis liegt im Bereich von 25 bis 4000 μg (vgl. D29, Patentanspruch 12). Die in Beispiel 16 verwendete Dosierung beträgt 500 μg pro Auge (vgl. D29, Abs. [0084]). Angaben zu pharmazeutischen Formulierungen finden sich in D29 nur für topische und subkonjunktionale Darreichungsformen (vgl. D29, Abs. [0041]). Der Fachmann entnimmt der D29 zwar eine Formulierung mit den Merkmalen 1 und 1.1. Um zu der ophthalmischen Formulierung gemäß Patentanspruch 1 zu gelangen, bedurfte es jedoch weiterer Hinweise in Bezug auf deren galenische Zusammensetzung, die die D15 aber aus den zuvor genannten Gründen nicht zu liefern vermag. Soweit die Klägerin argumentiert, dass intravenöse Formulierungen auch bei abweichender Tonizität und abweichendem pH-Wert gemäß D7 und D27 grundsätzlich tauglich für die intravitreale Verabreichung seien, der Fachmann unter Berücksichtigung des ihm gemäß D35 zur Verfügung stehenden Baukastens an pharmazeutischen Hilfsstoffen im Rahmen eines Routinescreenings zu für die intravitreale Verabreichung geeigneten Formulierungen gelangt wäre, ohne - 34 - erfinderisch tätig zu werden, und er dabei ein Gemisch von Natriumchlorid und Saccharose besonders im Blick gehabt, weil diese nach D15 gemeinsam effektiver stabilisierend wirkten, wobei er einen Anteil von 20% Saccharose von vornherein ausgeschlossen habe, da diese hypertonisch wirke, überzeugt dies nicht. Dem Lehrbuch D7 kann zwar entnommen werden, dass ophthalmische Zubereitungen vergleichbar mit parenteralen Darreichungsformen sind (vgl. D7, S. 850, li. Sp., vorletzt. Abs.), jedoch wird hervorgehoben, dass intraokulare Injektionen striktere Standards in Bezug auf die Tonizität, die Reinheit der Komponenten, Endotoxine, Konservierung und Vermeidung von Pyrogenen sowie Gewebekompatibilität erfordern (vgl. D7, S. 804, re. Sp., Nr. 1, S. 850, li. Sp., vorletzt. Abs.). Besonderer Sorgfalt bedarf es bei der Formulierung von intraokularen Darreichungsformen in Bezug auf den pH-Wert und die Pufferkapazität, da das Hornhautendothel nur geringe Abweichungen zu physiologischen Bedingungen toleriert (vgl. D7, S. 862, li. Sp., Abs. „BUFFER AND pH“). Diese Aussage relativiert die Tauglichkeit von intravenösen Formulierungen für die intravitreale Verabreichung, wie die Klägerin weiter anhand von D27 und D35 zu vermitteln versucht. In der D27 wird von einer dreimonatigen off-label use Studie zur Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration mit Bevacizumab (Avastin) berichtet, bei der den Patienten das kommerziell erhältliche Konzentrat von Bevacizumab (Avastin) unverdünnt, also nicht als parenterale Lösung, intravitreal gespritzt wurde (vgl. D27, S. 495, Abstract, S. 498, spaltenübergr. Satz). In D27 wird auch betont, dass die Langzeit-Sicherheit und –Wirksamkeit nicht bekannt sind (vgl. D27, S. 495, Abstract, „Conclusion“). Damit kann aus D27 nicht geschlossen werden, dass parenterale Formulierungen von VEGF-Antagonisten für die intravitreale Applikation grundsätzlich tauglich sind. Der in der Tabelle 1 auf Seite 697 der D35 offenbarte „Baukasten“ an Formulierungen von monoklonalen Antikörpern betrifft sowohl lyophilisierte wie - 35 - flüssige Formulierungen für die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Verabreichung. Allen Formulierungen ist zwar ein Puffer gemeinsam, der aus Citrat, Phosphat, Acetat, Histidin, Glycin bzw. Mischungen davon besteht, allerdings variieren die weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffe und pH-Werte in Abhängigkeit vom jeweiligen Wirkstoff. Es werden insgesamt 12 verschiedene pharmazeutische Hilfsstoffgemische angegeben. Darunter befindet sich auch das Hilfsstoffgemisch - 36 - von Avastin (Bevacizumab) mit Trehalose und Polysorbat 20, wobei die Formulierung einen pH-Wert von 6,4 aufweist (vgl. D35, S. 697, Tab. 1, vorletzt. Eintrag). Der „Baukasten“ der D35 lässt nicht ohne unzulässige rückschauende Betrachtung den Schluss zu (vgl. Schulte/Moufang, Patentgesetz, 12. Aufl. PatG § 4, Rn. 23), dass der Fachmann Anlass gehabt hat, für eine ophthalmische Formulierung zur intravitrealen Verabreichung von Aflibercept sämtliche Hilfsstoffkombinationen unter Einbeziehen der Information aus D15, wonach eine Kombination von Natriumchlorid und Saccharose besonders effektiv Formulierungen von IL-1 Antagonisten stabilisiert (vgl. D15, Abs. [0037]), beliebig zu screenen und als geeigneten Puffer Phosphat auszuwählen, sowie den pH-Wert im Bereich von 5,8 bis 7,0 festzulegen. Letzterer weicht von dem in D7 empfohlenen physiologischen Bereich des Auges z.T. deutlich ab. Die ophthalmische Formulierung gemäß Patentanspruch 1 in der Fassung des Hauptantrags wird somit ausgehend von D29 nicht nahegelegt. bb) Entgegen der Annahme der Klägerin gelangt der Fachmann gelangt ausgehend von D29 nicht in naheliegender Weise zu lyophilisierbaren Formulierungen gemäß Patentanspruch 6 in der Fassung des Hauptantrags. Zum einen fehlt ausgehend von D29 bereits der Anlass lyophilisierbare Formulierungen in Betracht zu ziehen, da diese in dem Dokument nicht thematisiert sind; zum anderen gelangt der Fachmann aus den bereits genannten Gründen nicht zu den streitpatentgemäßen Formulierungen. c) Entgegen dem Einwand der Klägerin legt auch die Kombination von D29 mit D12 nicht die lyophilisierbaren Formulierungen gemäß Patentanspruch 6 in der Fassung des Hauptantrags nahe. Aus der D29 ist bekannt, dass Aflibercept intravitreal zur Behandlung von Makuladegeneration verabreicht wird, wobei keine Formulierungs- - 37 - zusammensetzung erwähnt wird (vgl. Abs. 8. ba)). Damit war der Fachmann zwar veranlasst nach geeigneten Formulierungen zu suchen. Dabei wird er aber die D12 nicht in den Blick nehmen, weil es sich bei der darin angegebenen Formulierung nicht um eine lyophilisierbare Formulierung handelt. Entgegen der Auffassung der Klägerin lässt die Angabe „The compounds were stored at -20°C until required, at which they were thawed.“ nicht den Schluss zu (vgl. D12, S. 1115, li. Sp. Abs. „Treatments“), dass es sich um eine lyophilisierte Formulierung handelt. Vielmehr handelt es sich um eine eingefrorene Lösung, die nach dem Auftauen ohne weitere Rekonstitution verwendet wird. d) Der Fachmann, der vor der Aufgabe steht, Formulierungen für die intravitreale Verabreichung des (VEGF)-Antagonisten gemäß Merkmal 1.1 bzw. 6.1, bereitzustellen, wird, wie zu D29 bereits ausgeführt, die D12 als Ausgangspunkt schon deshalb nicht in Betracht ziehen, da sie eine Studie zur Hemmung der Ovulation bei Makaken betrifft, denen die VEGF Trap R1R2 intravenös verabreicht wurde (vgl. D12, S. 1114, Abstract). e) Auch ausgehend von den in D10 oder D11 angegebenen Formulierungen für den beanspruchten VEGF-Antagonisten, welche aufgrund der insoweit nicht wirksamen Inanspruchnahme der Priorität vorveröffentlichen Stand der Technik für die Formulierungen nach Patentanspruch 6 darstellen, ergibt sich keine andere Bewertung. Denn der Fachmann gelangt auch unter Berücksichtigung der Studien zur Behandlung von Makuladegeneration durch intravitreale Verabreichung des patentgemäßen VEGF-Antagonisten gemäß D13, nicht ohne erfinderisch tätig zu werden zu den lyophilisierbaren Formulierungen gemäß Patentanspruch 6 in der Fassung des Hauptantrags. aa) Aus der D10 sind zwar vorlyophilisierte Formulierungen des patentgemäßen VEGF-Antagonisten für die intravenöse Verabreichung bekannt, aus denen lyophilisierte Formulierungen hergestellt werden. Sie enthalten neben einem Puffer ein Cosolvent und ein oder mehrere Lyoprotektiva (vgl. D10, Patentansprüche 1, 3, - 38 - 8 und 17, Abs. [0009] bis [0011], [0026], [0031], [0045], [0046], SEQUENZ LISTING: SEQ ID No. 4). In D10 werden aber keine Formulierungen für die intravitreale Verabreichung angegeben. Aus den bereits genannten Gründen geht der Fachmann nicht davon aus, dass Infusionslösungen für die intravitreale Verabreichung geeignet sind. Zudem wird der Fachmann nicht unmittelbar dazu angeleitet, als Puffer Phosphat in Betracht zu ziehen. Denn D10 weist explizit darauf hin, dass Histidin gegenüber Phosphat den VEGF-Antagonisten bei der Lyophilisierung besser stabilisiert. Es wird daher auch in sämtlichen bevorzugten Ausführungsformen und in den Ausführungsbeispielen der vorlyophilisierten Formulierungen ausschließlich Histidin als Puffer verwendet (vgl. D10, Patentansprüche 9, 12 und 13, Abs. [0009], [0011], [0031], Beispiele 4 und 5). Auch die weitere Berücksichtigung der D13 führt nicht dazu, dass die lyophilisierte Darreichungsform nach Patentanspruch 6 in der Fassung des Hauptantrags nahegelegen hat, zumal in dem Dokument keine Formulierungen angegeben sind. bb) Aus der Entgegenhaltung D11 ist die lokale Verabreichung von Aflibercept zur Behandlung einer Augenerkrankung bekannt (vgl. D11, Patentansprüche 1 und 3, Abs. [0002], SEQUENCE LISTING: SEQ ID No. 2). Unter einer lokalen Verabreichung versteht die D11 die subkonjunktivale Injektion oder Augentropfen (vgl. D11, Patentanspruch 13, Abs. [0042], [0043]). Aflibercept wird mit einem pharmazeutisch geeigneten, auch flüssigen Träger formuliert (vgl. D11, Abs. [0044]). Diese flüssigen Formulierungen enthalten neben einem Gelmittel ein Konservierungsmittel bei einem ophthalmisch verträglichen pH-Wert und einer entsprechenden Osmolarität (vgl. D11, Abs. [0046], [0047]). Damit sind in der D11 aber keine lyophilisierbaren Formulierungen offenbart. Anregungen dazu findet der Fachmann auch nicht in D13, die keine Formulierungszusammensetzungen angibt. Die Behauptung der Klägerin, dass in D11 beschriebene Formulierungen zur Lyophilisierung geeignet seien, ist rein spekulativ und findet dort keine Grundlage. - 39 - f) Damit haben die Patentansprüche 1 und 6 in der nach Hauptantrag verteidigten Fassung Bestand. Mit ihnen haben auch die darauf zurückbezogenen, vorteilhafte Ausführungsformen der Patentansprüche 1 und 6 betreffenden Patentansprüche 2 bis 5 und 7 bis 9 Bestand. Bei dieser Sach- und Rechtslage brauchte auf die Hilfsanträge nicht mehr eingegangen zu werden. B. Nebenentscheidungen Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. § 92 Abs. 1 ZPO. Dabei hat der Senat berücksichtigt, dass der Schutzumfang des nach dem Hauptantrag eingeschränkten schutzfähigen Patentgegenstands gegenüber demjenigen der erteilten Fassung deutlich geringer ist; denn die erteilte Fassung wies mit dem gestrichenen Merkmal „wherein the formulation is suitable for intravitreal administration“ („wobei die Formulierung für die intravitreale Verabreichung geeignet ist“) ohne die Einschränkung auf „for use in intravitreal administration“ („zur intravitrealen Verabreichung“) einen größeren Schutzumfang auf. Den infolge der Änderung reduzierten Schutzumfang schätzt der Senat auf 20 % des Streitpatents. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG i. V. m. § 709 ZPO. - 40 - C. Rechtsmittelbelehrung Gegen dieses Urteil ist das Rechtsmittel der Berufung gemäß § 110 PatG gegeben. Die Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des in vollständiger Form abgefassten Urteils, spätestens aber innerhalb eines Monats nach Ablauf von fünf Monaten nach Verkündung, durch eine in der Bundesrepublik Deutschland zugelassene Rechtsanwältin oder Patentanwältin als Bevollmächtigte oder einen in der Bundesrepublik Deutschland zugelassenen Rechtsanwalt oder Patentanwalt als Bevollmächtigten schriftlich bzw. in elektronischer Form beim Bundesgerichtshof, Herrenstraße 45 a, 76133 Karlsruhe, einzulegen. Schramm Dr. Münzberg Werner Dr. Freudenreich Dr. Wagner - 41 - Bundespatentgericht 3 Ni 15/23 (EP) (Aktenzeichen) Verkündet am 26. Juni 2025 … Justizamtsinspektorin als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle