X ZR 38/14

ECLI:DE:BGH:2016:120116UXZR38.14.0 BUNDESGERICHTSHOF IM NAMEN DES VOLKES URTEIL X ZR 38/14 Verkündet am: 12. Januar 2016 Anderer Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle in der Patentnichtigkeitssache - 2 - Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhandlung vom 12. Januar 2016 durch den Vorsitzenden Richter Prof. Dr. Meier-Beck, den Richter Hoffmann, die Richterin Schuster, den Richter Dr. Deichfuß und die Rich- terin Dr. Kober-Dehm für Recht erkannt: Auf die Berufung der Klägerin wird unter Zurückweisung des Rechtsmittels der Beklagten das am 12. November 2013 verkündete Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundes- patentgerichts abgeändert. Das europäische Patent 1 379 220 wird mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt. Die Beklagte trägt die Kosten des Rechtsstreits. Von Rechts wegen Tatbestand: Die Beklagte ist Inhaberin des am 27. Mai 2002 unter Inanspruchnahme einer deutschen Priorität vom 1. Juni 2001 angemeldeten und mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten europäischen Patents 1 379 220 (Streitpatents), das Inhalationskapseln und deren Verwendung betrifft und in der erteilten Fassung 16 Patentansprüche umfasst. Die Beklagte hat das Streitpatent in erster Linie in einer beschränkten Fassung mit zehn Patentansprüchen verteidigt, wobei die Ansprüche 1 bis 7 1 2 - 3 - Inhalationskapseln und die Ansprüche 8 bis 10 deren Verwendung betreffen. Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung lautet: Inhalationskapseln, die als Inhalationspulver Tiotropium im Ge- misch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthal- ten, dadurch gekennzeichnet, dass das Kapselmaterial einen re- duzierten Feuchtegehalt als TEWS- oder Halogentrockner- Feuchte von weniger als 15% aufweist, und dadurch, dass das Kapselmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ge- latine, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Me- thylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, wobei die Gelatine im Gemisch mit anderen Zusätzen aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol (PEG), bevorzugt PEG 3350, Glycerol, Sorbitol, Propylenglycol, PEO-PPO-Block- copolymeren und anderen Polyalkoholen und Polyethern vorliegt. Zum Wortlaut der weiteren mit dem Hauptantrag verteidigten Ansprüche wird auf das angefochtene Urteil (S. 8 und 9) verwiesen. Die Klägerin hat geltend gemacht, der Gegenstand des Streitpatents in der verteidigten Fassung sei nicht patentfähig. Die Beklagte hat das Streitpatent in der Fassung des Hauptantrags und mit fünf Hilfsanträgen verteidigt. Das Patentgericht hat dem Streitpatent die Anspruchsfassung des Hilfs- antrags IV gegeben. Hiergegen richten sich die Berufungen beider Parteien. Die Klägerin begehrt die Nichtigerklärung des Streitpatents in vollem Umfang, die Beklagte erstrebt die Abweisung der Klage, soweit das Streitpatent mit dem Hauptantrag, hilfsweise mit weiteren sechs Anspruchsfassungen verteidigt wird. Entscheidungsgründe: Die Berufung der Klägerin ist begründet; das Rechtsmittel der Beklagten bleibt ohne Erfolg. 3 4 5 6 - 4 - I. Das Streitpatent betrifft in der verteidigten Fassung Inhalationskap- seln aus spezifischen Kapselmaterialien mit reduziertem Feuchtegehalt, die den Wirkstoff Tiotropium in Form pulverförmiger Zubereitungen enthalten. 1. Nach den Ausführungen in der Patentbeschreibung bietet sich bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease - COPD) und Asthma, die inhalative Anwendung des Wirkstoffs Tiotropiumbromid an. Dabei handle es sich um einen Wirkstoff mit besonders hoher Wirksamkeit, der zur Erzielung des therapeutisch erwünschten Effekts nur in geringer Menge pro Einzeldosis benötigt werde. Zur Herstellung des Inhalationspulvers sei es deshalb erforderlich, den Wirkstoff mit geeigneten Hilfsstoffen zu verdünnen. Um eine gleichbleibende Dosierung des Wirkstoffs zu gewährleisten, müsse das Arzneimittel in einer besonders stabilen Form bereitgestellt werden. 2. Vor diesem Hintergrund betrifft das Streitpatent das technische Pro- blem, eine ein tiotropiumhaltiges Inhalationspulver enthaltende Inhalationskap- sel bereitzustellen, die ein ausreichendes Maß an Stabilität des Wirkstoffs ge- währleistet. Die Inhalationskapsel soll die Freisetzung des Wirkstoffs mit hoher Dosiergenauigkeit ermöglichen. Hohe Stabilität und geringe Brüchigkeit der In- halationskapsel sollen ein gutes Lochungsverhalten und eine problemlose An- wendung in geeigneten Inhalationsgeräten gewährleisten (Abs. 6). 3. Zur Lösung dieses Problems schlägt das Streitpatent in der in erster Linie verteidigten Fassung vor (kursiv Merkmale nach Hilfsantrag V, der Hilfsan- trag IV aus der 1. Instanz entspricht; der unterstrichene Text entfällt beim Hilfs- antrag): 1. Inhalationskapseln, die als Inhalationspulver enthalten 1.1 Tiotropium 7 8 9 10 - 5 - 1.2 im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff. im Gemisch mit Laktose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate. 2. Das Kapselmaterial weist einen reduzierten Feuchtegehalt als Tews- oder Halogentrocknerfeuchte von weniger als 15% auf. 3. Es ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3.1 Gelatine, wobei die Gelatine im Gemisch mit 1 bis 10 Gewichtsprozent anderen Zusätzen aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol (PEG), bevorzugt PEG 3350, Glycerol, Sorbitol, Propylenglycol, PEO-PPO-Block- copolymeren und anderen Polyalkoholen und Polyethern vorliegt, und 3.2 Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxyethyl- cellulose. 4. Die Laktose besteht aus einem Gemisch von gröberer Laktose mit einer mittleren Teilchengröße von 15 bis 80 μm und feinerer Laktose mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9 μm. 5. Der Anteil von feinerer Laktose an der Gesamtlaktosemenge beträgt 5 bis 10%. 4. Patentanspruch 1 nach dem Hauptantrag hat danach zwei Maßnah- men zum Gegenstand. Er schlägt zum einen die Zusammensetzung der Wirk- 11 - 6 - stoffmischung (Merkmale 1.1 und 1.2) und zum anderen die Beschaffenheit des Kapselmaterials (Merkmal 2 und Merkmalsgruppe 3) vor. Als Wirkstoffmischung oder Inhalationspulver ist Tiotropium angegeben, das erfindungsgemäß auch in Form eines Salzes, z.B. Tiotropiumbromid, vorliegen kann (Abs. 41), im Ge- misch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff. Das Inhalationspulver befindet sich in Inhalationskapseln, deren Hüllenmaterial aus Gelatine oder Cel- lulosederivaten besteht (Abs. 13). Es weist einen reduzierten Feuchtegehalt auf (Merkmal 2), der konkretisiert ist als Tews-Feuchte, d.h. die Feuchte, die mittels des Feuchtemessgeräts MW 2200 des Herstellers Tews bestimmt werden kann. Zur Kalibrierung des Geräts kann ein Halogentrockner Verwendung fin- den, so dass im Rahmen der Erfindung der Begriff Tews-Feuchte die gleiche Bedeutung wie der Begriff Halogentrocknerfeuchte hat (im Einzelnen hierzu Abs. 10 und 11). Wird Gelatine als Kapselmaterial verwendet, liegt sie als Ge- misch mit im Anspruch näher bezeichneten Polyalkoholen und Polyethern vor (Abs. 14). In der vom Patentgericht zuerkannten Anspruchsfassung ist als Hilfsstoff Laktose gewählt, die aus einem Gemisch von gröberer und feinerer Laktose in angegebener Teilchengröße besteht, wobei der Anteil der feineren Laktose 5 bis 10% der Gesamtlaktosemenge ausmacht (Merkmale 4 und 5). Als Kapsel- material ist hier Gelatine im Gemisch mit 1 bis 10 Gewichtsprozent Polyethylen- glycol (PEG), bevorzugt PEG 3350, oder Hydroxypropylmethylcellulose vorge- sehen (geänderte Merkmale 3.1 und 3.2). II. Das Patentgericht hat seine Entscheidung im Wesentlichen wie folgt begründet: Die Gegenstände der jeweiligen Patentansprüche 1 des Hauptantrags und der Hilfsanträge I bis III beruhten nicht auf erfinderischer Tätigkeit. Zur Lösung der patentgemäßen Aufgabe habe der Fachmann - ein im Bereich der pharmazeutischen Technologie tätiger promovierter Apotheker oder 12 13 14 15 - 7 - Chemiker (Galeniker) mit mehrjähriger Erfahrung in der Entwicklung von phar- mazeutischen Formulierungen, insbesondere von geeigneten Darreichungsfor- men von Arzneimitteln für die Inhalationstherapie, der sich für eventuell auftre- tende medizinische Fragestellungen bei einem Mediziner informiere - von der Studie von Maesen et al., "Tiotropium bromide, a new long-acting antimusca- rinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstruc- tive pulmonary disease (COPD)", European Respiratory Journal 1995, 8, 1506 - 1513 (HBP4) ausgehen können. Die Doppelblindstudie beschreibe die dosisabhängige bronchienerweiternde Effektivität und Wirkdauer von Tiotropi- umbromid, das aus Kapseln mit Laktosepulver mittels eines Inhalators von Pa- tienten inhaliert worden sei. Die Studie offenbare zwar keine Nachteile der ein- gesetzten Inhalationskapseln mit Tiotropium. Der Fachmann habe aber auf- grund seines allgemeinen Fachwissens die Schwierigkeiten gekannt, die mit Inhalationskapseln verbunden seien. Um lungengängige Partikelgrößen zu er- zeugen, müsse das Pulver mikronisiert (vermahlen) werden. Zum allgemeinen Fachwissen gehöre auch, eine Verbesserung der Dosierung durch interaktive Pulvermischungen anzustreben, die einen wesentlich gröberen Trägerstoff - wie Laktose - enthielten, der pharmakologisch inaktiv sei und an den sich der mik- ronisierte Wirkstoff anlagere. Derartig gestaltete Inhalationskapseln, die im Be- darfsfall angestochen (gelocht) würden, seien dem Fachmann ebenso wie der Umstand bekannt gewesen, dass durch Feuchtigkeit das in Pulverinhalatoren verwendete mikronisierte lungengängige Wirkstoffpulver seine feine Verteilung verliere und der inhalierbare Anteil der abgegebenen Dosis abfalle, weshalb eine aufwendige Verpackung erforderlich sei (Voigt/Fahr, Pharmazeutische Technologie, 9. Aufl. 2000, S. 432 - 434, HBP22). Für den Einsatz in einem Multidosis-Trockenpulverinhalator seien solche Pulver ungeeignet, da dieser in der Regel keine dichte Verpackung gegenüber Wasserdampf darstelle (interna- tionale Patentanmeldung WO 00/28979, S. 7 Z. 15 - S. 8 Z. 2, HBP9). Der Fachmann werde auch bei Tiotropium-Pulvermischungen einen Stabilitätsver- lust durch Feuchtigkeit in Betracht ziehen (HBP 9, S. 28 Abs. 1) und daher sei- - 8 - ne Aufmerksamkeit auf die Feuchtigkeit der Umgebung der Pulvermischung richten und versuchen, den Feuchtegehalt der Inhalationskapsel niedrig zu hal- ten. Um eine Verbesserung gegenüber üblichen Kapselmaterialien wie Gelatine oder Cellulose zu erreichen, sei der Fachmann durch sein Fachwissen veran- lasst gewesen, im Stand der Technik nach Kapseln mit niedrigem Feuchtegeh- alt zu suchen. Aus der japanischen Offenlegungsschrift 2000-143502 (HBP5a) seien Kapseln für inhalierbare Pulverformulierungen bekannt. Die Kapseln müssten einen niedrigen Feuchtegehalt aufweisen, um eine Zusammenballung und ein Anhaften des Pulvers an der Innenwand der Kapsel zu vermeiden; ein zu nied- riger Feuchtegehalt wiederum könne zur Brüchigkeit der Kapseln führen. Die Entgegenhaltung löse diese Probleme durch Gelatinekapseln, die Polyethy- lenglycol (PEG) enthielten. Die Kapseln seien ausreichend fest, ohne brüchig zu sein, und wiesen einen erniedrigten Feuchtegehalt auf, der bevorzugt weni- ger als 14 Gewichtsprozent betrage. In die Hartgelatinekapseln könnten jegliche Wirkstoffpulver für die Inhalation eingefüllt werden, insbesondere auch Ipratropiumbromid, das ebenso wie Tiotropiumbromid ein Anticholinergikum sei und zum Teil ähnliche Strukturmerkmale aufweise. Daraus habe sich für den Fachmann eine hinreichende Erfolgserwartung ergeben, durch Verwendung der aus HBP5b bekannten Kapseln für tiotropiumhaltige Inhalationspulver das Prob- lem einer bruchfesten Kapsel mit geringer Feuchtigkeit lösen zu können. Aus dem Aufsatz von Ogura et al., "HPMC Capsules - An Alternative to Gelatin" (Pharm. Tech. Europe 1998, 10, S. 32 - 42, HBP12) habe der Fach- mann schließlich den Hinweis erhalten, Kapseln aus Hydroxypropylmethylcellu- lose (HPMC), die auch im Streitpatent alternativ als Kapselmaterial ausgewählt sei, für diesen Zweck zu verwenden. Die von der Beklagten nach Hilfsantrag IV verteidigte Fassung der Pa- tentansprüche 1 bis 9 erweise sich dagegen als rechtsbeständig. Patentan- spruch 1 des vierten Hilfsantrags erfülle das Erfordernis der Klarheit, und die 16 17 18 - 9 - Kombination seiner Merkmale sei ausgehend von den bekannten Kapseln auch nicht nahegelegt gewesen. Dem Fachmann sei allerdings allgemein geläufig gewesen, dass dem gröberen Hilfsstoff Laktose ein Anteil an feinerer Laktose zugesetzt werden könne. In den Abhandlungen von Lucas et al., "The Role of fine Particle Excipi- ents in Pharmaceutical dry Powder Aerosols", in: Respriatory Drug Delivery VI, 1998, 1, S. 243 - 249, HBP31) und Bennett et al., "Modification of Electrostatic Charge on Inhaled Carrier Lactose Particles by Addition of Fine Particles" in: Drug Development and Industrial Pharmacy 25(1), 1999, S. 99 - 103, HBP39) werde beschrieben, dass der Zusatz von feiner Laktose zu grober Laktose als Träger für Inhalationspulver das Inhalationsvermögen deutlich verbessere, wenn Albumin als Modellprotein oder Salbutamol als Modell für einen niedermo- lekularen Wirkstoff verabreicht werden solle. Aus HBP39 gehe hervor, dass der Zusatz einer kleinen Menge feiner Laktosepartikel die Wirkstoffablösung vom gröberen Träger in der turbulenten Stoffströmung durch die Inhalation des Pati- enten fördere. Auch die mit feiner Laktose versetzten Pulvermischungen seien nach HBP9 empfindlich gegenüber Feuchtigkeit. Jedoch werde in HBP9 zur Lösung des Feuchtigkeitsproblems ein ande- rer Lösungsweg als im Streitpatent beschritten. Die Entgegenhaltung schlage vor, die Feuchteempfindlichkeit von Pulvermischungen durch die Verwendung von Magnesiumstearat zu verringern. Diese Maßnahme sei auch zur Verbesse- rung der Feuchtigkeitsbeständigkeit von vordosierten Einheiten in Form von Kapseln geeignet. Weder aus HBP9 noch aus anderen Entgegenhaltungen er- gebe sich eine Anregung, Inhalationskapseln mit Inhalationspulvern nach den Merkmalen des in Hilfsantrag IV enthaltenen Patentanspruchs 1 bereitzustellen. III. Diese Beurteilung hält der Überprüfung im Berufungsverfahren nicht in vollem Umfang stand. 19 20 21 22 - 10 - 1. Zutreffend hat das Patentgericht angenommen, dass sich der Ge- genstand der Patentansprüche nach dem Hauptantrag für den Fachmann in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergab (Art. 56 EPÜ). a) In der Entgegenhaltung HBP4 berichten die Autoren über eine Stu- die, die die dosisabhängige Wirksamkeit und Wirkungsdauer von Tiotropium- bromid bei Patienten mit chronischer obstruktiver Lungenerkrankung untersuch- te. Die von den Patienten inhalierten Wirkstoffdosen lagen im Gemisch mit Lak- tose vor und waren in Gelatinekapseln gefüllt (HBP4, Abstract, 2. Abs.). HBP4 beschreibt, wie das Patentgericht zutreffend ausgeführt hat, keine Nachteile der verwendeten Inhalationskapseln. Dem Artikel ist sonach im Wesentlichen die Information zu entnehmen, dass die Inhalation von Tiotropiumbromid in üblicher Zubereitung ein wirksames COPD-Mittel darstellt. b) Vor diesem Hintergrund stellte sich dem Fachmann das Problem, die bekannte Wirkstoff-Formulierung sinnvoll auszuführen. (1) Als Fachmann hat das Patentgericht rechtsfehlerfrei und auch von der Berufung unangefochten einen mit der Entwicklung von Darreichungsfor- men für die Inhalationstherapie vertrauten Galeniker angesehen. Es hat mithin den Fachmann nicht als auch einen Mediziner umfassendes Team angesehen. Seine von der Berufung angegriffene Annahme, der Fachmann werde gegebe- nenfalls einen Mediziner hinzuziehen, ist nicht zu beanstanden und im Übrigen für die Entscheidung des Streitfalls unerheblich, da das Patentgericht einen An- lass für die Hinzuziehung eines Mediziners oder anderer Fachleute bei der Lö- sung des dem Streitpatent zugrundeliegenden Problems nicht gesehen hat. (2) Zutreffend hat das Patentgericht angenommen, dass dem Fach- mann, der ein Tiotropiumgemisch zur Verabreichung in Inhalationskapseln be- reitstellen sollte, aufgrund seines allgemeinen Fachwissens die mit der Bereit- stellung zu inhalierender Wirkstoffmischungen verbundenen Probleme bekannt waren. Insbesondere war dem Fachmann geläufig, dass das Wirkstoffpulver 23 24 25 26 - 11 - mikronisiert werden muss, um lungengängige Partikelgrößen zu erhalten, dass es einen Trägerstoff wie beispielsweise Laktose enthalten muss, an den sich der mikronisierte Wirkstoff anlagert, und dass das Pulver durch Feuchtigkeit seine feine Verteilung und damit den Wirksamkeitsgrad der gewählten Dosie- rung verliert. Diese Überlegungen wurden dem Fachmann, wie auch die Beru- fung nicht in Frage stellt, bereits in seiner Ausbildung vermittelt (vgl. das Lehr- buch für Studium und Beruf HBP22, S. 432, 433). (3) Das Bemühen des Fachmanns, der Feuchtigkeitsempfindlichkeit von Inhalationspulvern Rechnung zu tragen, spiegelt auch die Entgegenhaltung HBP9 wieder, die sich damit befasst, die Feuchtigkeitsbeständigkeit von Tro- ckenpulverformulierungen zur Inhalation zu verbessern und neben anderen ei- ne Formulierung des Wirkstoffs Tiotropiumbromid mit dem Hilfsstoff Laktose in Beispiel 6 angibt (HBP9, S. 27, 28). Ob der Fachmann, wie das Patentgericht angenommen hat, deshalb Anlass hatte, bei der Wahl des Kapselmaterials im Stand der Technik gezielt nach Kapseln mit besonders niedrigem Feuchte- gehalt zu suchen, kann dahinstehen. Jedenfalls hatte der Fachmann, wenn er darüber nicht ohnedies unterrichtet war, Anlass sich darüber zu orientieren, welche Kapseln und Kapselmaterialien im Stand der Technik für Inhalationspul- ver in Betracht gezogen worden waren. c) Ein solches Kapselmaterial wird in HBP5b vorgeschlagen. Die Entgegenhaltung befasst sich allgemein mit inhalierbaren Zuberei- tungen, bei denen ein pulverförmiger Arzneistoff in Hartgelatinekapseln ver- packt ist und der Arzneistoff nach Anstechen der Kapsel durch Sprühen oder Inhalieren in den Atmungstrakt eingeführt wird. Es wird darauf hingewiesen, dass die in der Gelatinehülle enthaltene Feuchtigkeit leicht an den in der Kapsel verpackten pulverförmigen Arzneistoff binden könne (HBP5b, Abs. 5). Zur Lö- sung des Problems schlägt HBP5b Gelatinekapseln vor, die 3 bis 10 Gewichts- prozent Polyethylenglykol (PEG) enthalten (HBP5b, Abs. 12). Bevorzugt wird dabei PEG 4000, das, wie das Patentgericht unangefochten festgestellt hat, 27 28 29 - 12 - dem in Anspruch 1 des Streitpatents ebenfalls als bevorzugt genannten PEG 3350 nach europäischer Nomenklatur entspricht. Die Kapseln seien ausrei- chend fest, ohne brüchig zu sein, und wiesen einen Feuchtegehalt von vor- zugsweise weniger als 14 Gewichtsprozent, insbesondere 12 bis 8 Gewichts- prozent, auf. In die in HBP5b vorgestellten Hartgelatinekapseln sollen beliebige pul- verförmige Arzneistoffe für Inhalationszwecke eingefüllt werden können, unter anderem Bronchodilatatoren und Bronchokonstriktionsblocker wie Ipratropium- bromid und dergleichen (HBP5b, Abs. 16). Ipratropiumbromid ist, wie das Pa- tentgericht unangegriffen festgestellt hat, ebenso wie Tiotropiumbromid ein Anticholinergikum. Inwieweit es dem Tiotropiumbromid ähnliche Strukturmerk- male aufweist, was die Berufung in Abrede stellt, ist ohne Belang, da Ipratro- piumbromid nur als Beispiel für die beliebigen pulverförmigen Arzneistoffe für Inhalationszwecke genannt wird, für die sich die Kapseln eigneten. d) Vor diesem Hintergrund erhielt der Fachmann aus HBP5b die Anre- gung, die dort beschriebene Inhalationskapsel auch für Tiotropiumbromid in Betracht zu ziehen. Selbst wenn der Fachmann - wofür konkrete Anhaltspunkte nicht aufgezeigt sind - es für unsicher gehalten hätte, ob sich die beschriebenen Gelatinekapseln mit PEG-Zusatz auch für diesen Wirkstoff eigneten, bestand jedenfalls Anlass zu entsprechenden Versuchen, zumal keine Anhaltspunkte dafür bestanden, dass diese mit technischen Schwierigkeiten oder unangemes- senem Aufwand verbunden sein könnten. Vor diesem Hintergrund kann dahin- stehen, ob, was die Beklagte mit ihrem Versuchsbericht vom 30. September 2013 (HE1) bestreitet, der Fachmann erwarten konnte, dass eine Wirkstoffmi- schung mit Tiotropiumbromid in der Hartgelatinekapsel der HBP5b das Feuch- tigkeitsproblem lösen würde (vgl. BGH, Urteil vom 15. Mai 2012 - X ZR 98/09, GRUR 2012, 803 Rn. 46 - Calcipotriol-Monohydrat mwN). 30 31 32 - 13 - e) Durch die Abhandlung HBP12 erhielt der Fachmann schließlich die Anregung, alternativ Kapseln bereitzustellen, deren Hülle nicht aus Gelatine, sondern aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC; Merkmal 3.2) besteht. (1) Nach den Ausführungen in HBP12 wird als Material zur Herstellung von Hartkapseln in der Regel Gelatine verwendet. Diese Kapseln enthielten im Allgemeinen 13 bis 15% Wasser und seien deshalb unter Umständen nicht zur Verwendung für leicht wasserlösliche Wirkstoffe geeignet (HBP12, S. 32 li. Sp.). Als Alternative schlagen die Autoren deswegen u.a. die Herstellung von Cellu- lose-, insbesondere HPMC-Kapseln vor. HPMC sei nicht nur chemisch inert, sondern habe auch einen geringeren Feuchtegehalt (2 bis 5%), was die Auf- rechterhaltung einer Umgebung mit niedrigerer Feuchtigkeit innerhalb der HPMC-Kapselhülle ermögliche (HBP12, S. 36 li. Sp.). Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, HPMC habe nicht nur von Natur aus einen niedrigen Feuchtegehalt, sondern behalte auch selbst unter Bedingungen extrem niedri- ger Feuchtigkeit, wie sie durch die Zugabe von wasserabsorbierenden Hilfsstof- fen geschaffen würden, seine mechanische Integrität und sei deshalb bestens für die Verwendung mit Formulierungen geeignet, die feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe enthielten (HBP12, S. 42 re. Sp.). (2) Der Fachmann konnte sonach HBP12 den Hinweis entnehmen, dass HPMC als Material für die Kapselumhüllung neben Gelatine sehr gut geeignet ist und insbesondere einen niedrigen Feuchtegehalt mit geringer Brüchigkeit und damit gutem Lochungsverhalten bietet. In Anbetracht dessen und auch an- gesichts des in HBP12 geschilderten Problems, dass bestimmte Wirkstoffe mit den Aminogruppen der Gelatine reagieren könnten, und des Umstands, dass Gelatineprodukte aufgrund religiöser oder vegetarischer Ernährungsvorschriften gemieden würden (HBP12, S. 32 li. Sp.), hatte er Anlass, als Alternative zu der üblicherweise als Material für die Kapselhülle verwendeten Gelatine die in HBP12 vorgeschlagenen Cellulosederivate einzusetzen (so auch der High 33 34 - 14 - Court für England und Wales [J. Morgan] in seiner Beurteilung des Streitpa- tents, Entscheidung vom 21. Oktober 2015 - [2015] EWHC 2963 (Pat), Teva UK Limited vs. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG). 2. Die Gegenstände der Hilfsanträge I, II und III beruhen ebenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit. Patentanspruch 1 der Hilfsanträge ist dadurch ein- geschränkt, dass die Gelatine im Gemisch mit 1 bis 10 Gewichtsprozent PEG, bevorzugt PEG 3350 (Hilfsantrag I), Laktose als Hilfsstoff (Hilfsantrag II) und Hydroxypropylmethylcellulose als Kapselmaterial (Hilfsantrag III) ausgewählt ist. Das Patentgericht hat zutreffend angenommen, dass auch diese Gegenstände durch die Entgegenhaltungen HBP4, HBP5b und HBP12, die die einschränken- den Merkmale enthalten und auf deren obige Erörterung Bezug genommen wird, nahegelegt waren. 3. Entsprechendes gilt für den Gegenstand des mit der Berufung der Beklagten neu vorgelegten Hilfsantrags IV, bei dem nach Patentanspruch 1 das Kapselmaterial einen reduzierten Feuchtegehalt von weniger oder gleich 10% aufweisen soll. Nach der Entgegenhaltung HBP5b soll der Feuchtigkeitsgehalt der Kapselhülle so niedrig wie möglich gehalten werden und soll vorzugsweise 12 bis 8 Gewichtsprozent betragen. 4. Entgegen der Auffassung des Patentgerichts war auch der Gegen- stand des durch die Merkmale 4 und 5 geänderten Patentanspruchs 1 nach Hilfsantrag V durch den bereits erörterten Stand der Technik nahegelegt. Des- halb kann dahinstehen, ob ein solcher Patentanspruch auf das Erfordernis der Klarheit nach Art. 84 EPÜ zu überprüfen wäre und ob er, wie das Patentgericht angenommen hat, dieses Erfordernis erfüllte. a) Der Anspruch enthält die Merkmale der Hilfsanträge I bis III und in den Merkmalen 4 und 5 Angaben zur Teilchengröße der gröberen und der fei- 35 36 37 38 - 15 - neren Laktose und zum Anteil der feineren Laktose an der Gesamtlaktosemen- ge, die 5 bis 10% betragen soll. b) Aus den Entgegenhaltungen HBP31 und HBP39 war dem Fachmann geläufig, dass dem üblichen Hilfsstoff (gröberer) Laktose ein Anteil an feinerer Laktose zugesetzt werden kann. So behandelt der Aufsatz HBP31 die Rolle von feinteiligen Hilfsstoffen in pharmazeutisch trockenen Pulveraerosolen und kommt zu dem Ergebnis, dass die Teilcheneigenschaften und die Wechselwir- kungen innerhalb der Systeme das Verhalten von trägerbasierten und agglome- rierten Trockenpulver-Aerosolzubereitungen beeinflussen. Beispielsweise sei das Inhalationsvermögen bei Zusatz von feiner zu grober Laktose als Träger für Inhalationspulver deutlich verbessert worden, wenn Albumin als Modellprotein oder Salbutamol als Modell für einen niedermolekularen Wirkstoff verabreicht werden sollten. In der Entgegenhaltung HBP39 wird die Wirkung von zugefüg- ten Laktosefeinpartikeln auf die elektrostatische Ladung der Laktoseträgerparti- kel untersucht, da die elektrostatische Ladungsansammlung auf Pulvern die Leistung von Trockenpulverinhalatoren beeinflussen könne. Der Zusatz einer kleinen Menge (< 10 Gewichtsprozent) feiner Laktosepartikel (10 μm) fördere die Wirkstoffablösung vom gröberen Träger in der turbulenten Luftströmung durch den Inhalierungsvorgang, was durch die elektrostatische Ladung an der Oberfläche der mikronisierten Pulverpartikel bedingt sei (HBP39, S. 99 re. Sp. unten bis S. 100 li. Sp. Abs. 1). Wie auch das Patentgericht angenommen hat, erhielt der Fachmann damit - sowie auch aus der internationalen Patentanmel- dung 93/11746 (HBP10) - die Anregung, den für das Tiotropiumpulver verwen- deten Hilfsstoff Laktose nach den Merkmalen 4 und 5 auszugestalten. c) Damit war dem Fachmann aber auch der Gegenstand des Patentan- spruchs 1 in seiner Gesamtheit nahegelegt. Der Bewertung des Patentgerichts, die Kombination der - jeweils für sich nahegelegten - Wahl des Kapselmaterials nach der Merkmalsgruppe 3 und der Ausgestaltung des Laktosegemisches 39 40 - 16 - nach den Merkmalen 4 und 5 beruhe auf erfinderischer Tätigkeit, kann der Se- nat nicht beitreten. (1) Beide Maßnahmen dienen unterschiedlichen Zielen und lösen unter- schiedliche Probleme. Weder macht die Wahl eines geeigneten Kapselmateri- als es für den Fachmann entbehrlich, sich Gedanken darüber zu machen, wie der Trägerstoff für den Inhalationsvorgang günstig ausgestaltet werden kann, noch entbindet ein geeignetes Laktosegemisch von der Aufgabe, eine geeigne- te Kapsel zu finden, in die das Inhalationspulver eingefüllt werden kann. Es ist auch nichts erkennbar, was eine Kapsel nach Merkmal 3.1 oder 3.2 für ein Lak- tosegemisch nach den Merkmalen 4 und 5 nicht oder weniger geeignet hätte erscheinen lassen können. (2) Etwas anderes ergibt sich auch nicht aus der in HBP9 vorgeschlage- nen Beifügung von Magnesiumstearat zu einem Gemisch aus gröberer und fei- nerer Laktose. Vielmehr bestätigt die Entgegenhaltung die ohnehin gehegte Erwartung des Fachmanns, dass er bei einem Inhalationspulver, dessen Trä- gerstoff aus einem solchen Laktosegemisch besteht, nicht von der Notwendig- keit entbunden ist, auf die Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Pulvers Bedacht zu nehmen. Damit war die Entscheidungssituation hinsichtlich des Kapselmaterials für den Fachmann von der Zusammensetzung der Laktose grundsätzlich unab- hängig. Als von der Wahl eines Kapselmaterials nach Merkmal 3.1 oder 3.2 weg- führend könnte die HBP9 allenfalls dann angesehen werden, wenn Magne- siumstearat standardmäßig den hier angesprochenen Wirkstoffzusammenset- zungen zugemischt worden wäre. Dies ist aber gerade nicht der Fall. Vielmehr war, wie die Klägerin zutreffend ausführt, in der Fachwelt bekannt, dass die Beigabe von Magnesiumstearat toxikologisch nicht unbedenkliche Wirkungen entfalten kann (HBP31, S. 244, 2. Abs.; Zeng et al., Improving the delivery effi- ciency of dry powder inhalers [DPIs] by adding fine carrier particles to powder formulations, HBP32, Abstract; Zeng et al., The role of fine particle lactose on 41 42 43 - 17 - the dispersion and deaggregation of salbutamol sulphate in an air stream in vitro, HBP36 S. 107). Der Fachmann hatte demzufolge gerade auch mit Blick auf die in der HBP9 vorgeschlagene Beifügung einer möglicherweise schädli- che Nebenwirkungen auslösenden Substanz Anlass, nach einer unbedenkli- chen Alternative zu suchen und sich neben den Überlegungen zur Zusammen- setzung des Wirkstoffgemischs auch Gedanken zur Ausgestaltung des Kap- selmaterials zu machen. 5. Entsprechendes gilt für den Gegenstand von Patentanspruch 1 nach Hilfsantrag VI, nach dem Patentanspruch 1 neben den Änderungen durch die vorangehenden Hilfsanträge weiter dahingehend beschränkt wird, dass das Kapselmaterial Gelatine im Gemisch mit 1 bis 10 Gewichtsprozent Polyethylen- glykol vorliegt. Diese Ausgestaltung war, wie oben unter III 1 c dargestellt, durch die Entgegenhaltung HBP5b nahegelegt. 6. Die nebengeordneten Verwendungsansprüche nach dem Hauptan- trag und den Hilfsanträgen nehmen jeweils Patentanspruch 1 unmittelbar oder mittelbar in Bezug. Für eine abweichende Beurteilung der erfinderischen Tätig- keit ist nichts ersichtlich. 44 45 - 18 - IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 91 Abs. 1 Satz 1 ZPO. Meier-Beck Hoffmann Schuster Deichfuß Kober-Dehm Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 12.11.2013 - 3 Ni 10/12 (EP) - 46